多目标HI-TCR-T细胞的临床研究用于治疗晚期肝细胞癌

纳入标准：

1. 患有无法手术且不适合局部治疗的晚期HCC患者，其疾病在第一或二线治疗后的进展或无法忍受治疗，并且符合以下要求之一：1）对HCC的组织学或细胞学诊断； 2）根据国家卫生委员会的原发性肝癌诊断和治疗指南（2024 Edition），临床诊断为HCC；
2. 根据Recist1.1和MRECIST标准，至少存在一个可测量的病变；
3. 肿瘤组织中Nectin4，NKG2DL，Trop2，B7H3和GPC3的表达是通过免疫组织化学在原发性和转移性标本中的免疫组织化学检测到的，或在先前病理学的白色石蜡切片中检测到肿瘤细胞的表达（靶标的> 10％的表达是阳性的，并且在2个靶标中都呈阳性，也需要阳性）。
4. 患者的T细胞质量（实验前）评估符合标准：在3天内至少T细胞增殖5倍，至少10％的慢病毒转导效率；
5. ECOG性能状态得分为0-2；
6. 儿童 - 佩格得分≤6;
7. 预期生存时间至少为3个月；
8. 没有禁忌外周血单核细胞（PBMC）收集的禁忌症；
9. 在研究药物进行第一次治疗前7天，器官功能水平必须满足以下要求：血液学：血红蛋白（Hb）≥90g/L；绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L;血小板计数≥75×10⁹/L。 血液生物化学：血清白蛋白≥28g/L；胆红素总≤2×正常的上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤3×ULN;肌酐≤1.5×ULN。 凝血函数：国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；激活的部分凝血石时间（APTT）≤1.5×ULN。 心脏功能：超声心动图证实正常的舒张功能；左心室射血分数（LVEF）≥50％；没有严重的心律不齐。 肺部和肾功能：没有严重的肺或肾脏疾病；没有活性肺部感染；房间空气中的血氧饱和度≥92％。
10. 育龄妇女的血清怀孕测试结果必须在首次使用研究药物之前的7天内为阴性；在整个试验过程中，有可能怀孕可能性的肥沃男性或女性必须使用高效的避孕方法（例如口服避孕药，宫内装置，戒酒或屏障避孕与精子剂相结合），并在治疗结束后继续避孕12个月；
11. 受试者自愿加入该研究，签署了知情同意书，具有良好的合规性，并与后续行动合作。

排除标准：

1. 无法控制的活动感染（不包括HBV和/或HCV感染）；
2. 主动中枢神经系统疾病，或已知的伴随脑转移，由MMSE评估的明显神经/精神症状；
3. 已知对2种或更多类似的食物/药物过敏，或已知对化学疗法预处理药物过敏（例如环磷酰胺，氟达拉滨）；
4. 在化学疗法预处理之前，先前抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复到1级或以下（CTCAE版本5.0）；
5. 在研究药物第一次给药之前的4周内，参加过或正在参加其他药物/疗法的临床试验的患者；
6. 在研究药物第一次给药之前的4周内，已经进行了/接受了重大手术，或者尚未从手术，实时疫苗接种和放疗的副作用中恢复；
7. 为免疫抑制目的服用全身性激素治疗的患者（剂量> 10mg/天泼尼松或其他等效激素）并在治疗前2周内继续使用；
8. 怀孕或哺乳的妇女；
9. 在过去5年中，其他恶性肿瘤的病史除了皮肤的基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌，早期前列腺癌和宫颈癌原位；
10. 主动炎症性肠病或消化道溃疡；
11. HIV抗体或treponema Pallidum抗体测试结果呈阳性；
12. 大量的胸腔液或腹水伴随着需要有症状治疗的临床症状；
13. 活性肺部疾病（肺炎，阻塞性肺部疾病，哮喘）或活性肺结核病史；
14. 患有血液系统疾病：白血病，淋巴结，骨髓增生综合征或骨髓瘤；
15. 除了意外免疫缺陷疾病或自身免疫性疾病外；
16. 在招募前的3个月内发生了临床上显着的出血症状或明确的出血趋势，例如每天2.5毫升或更多的咳嗽/血有性疾病，胃肠道出血，食管静脉曲张静脉静脉静脉静脉静脉炎，出血风险，出血性胃癌或血管炎。 在基线时，如果粪便对神秘血是阳性，则可以重新检查。如果仍然是阳性的，则需要胃镜；如果胃镜表明严重的食管和胃底静脉曲张，则不能包括在该组中（除了在入学前3个月内被胃镜排除在外的小组外）。
17. 在您无法控制的情况下有任何临床问题，包括但不限于：

1）持续或活性（严重）感染； 2）高血压控制不良（持续性血压> 150/90mmHg）； 3）糖尿病控制不佳； 4）心脏病（III/IV级充血性心力衰竭或纽约心脏协会所定义的心脏障碍）； 5）以下情况发生在第一种药物之前的6个月内：深静脉血栓形成或肺栓塞；心肌梗塞；严重或不稳定的心律失常或心绞痛；经皮冠状动脉介入，急性冠状动脉综合征，冠状动脉搭桥术；脑血管事故，短暂性缺血发作，脑栓栓塞。

18.明显的遗传疾病； 19。已接受干细胞移植或器官移植； 20.那些有精神药物滥用史，无法辞职或有精神障碍史的人； 21.研究者确定的其他严重，急性或慢性医疗状况或实验室测试中的异常可能会增加与参与研究有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释； 22.由调查人员评判的患者的遵守情况或其他条件使他们不适合参加审判。