Eine klinische Studie von Multi-Target-Hi-TCR-T-Zellen bei der Behandlung von fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die für die lokale Therapie nicht operierbar und ungeeignet sind und deren Krankheit nach der ersten oder zweiten Therapie keine Tolerierungstherapie toleriert und eine der folgenden Anforderungen erfüllt: 1) haben eine histologische oder zytologische Diagnose von HCC; 2) Nach den Richtlinien der National Health Commission für die Diagnose und Behandlung von Leberkrebs (2024) war die klinische Diagnose HCC.
2. Mindestens eine messbare Läsion war gemäß Recist1.1- und MRECIST -Kriterien vorhanden;
3. Die Expressionen von Nectin4, NKG2DL, Trop2, B7H3 und GPC3 in Tumorgeweben wurden durch Immunhistochemie in primären und metastatischen Proben oder in weißen Paraffin -Schnitten früherer pathologischer Pathologie (die Expression von Tumorzellen mit einem Ziel> 10% in weißer Paraffinabschnitte nachgewiesen), und mindestens 2 Ziele sind zu tun.
4. Die T-Zell-Qualität des Patienten (vorexperimentell) erfüllte die Kriterien: mindestens das Fünffachen der T-Zell-Proliferation innerhalb von 3 Tagen und mindestens 10% Lentivirus-Transduktionseffizienz;
5. ECOG-Leistungsstatusbewertung von 0-2;
6. Kinder-Pugh-Score ≤ 6;
7. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten;
8. Keine Kontraindikationen zur Sammlung peripherer Blutmononuklearzellen (PBMC);
9. Sieben Tage vor der ersten Behandlung mit dem Studienmedikament müssen die Organfunktionsniveaus die folgenden Anforderungen erfüllen: Hämatologie: Hämoglobin (HB) ≥ 90 g/l; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l; Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10⁹/l. Blutbiochemie: Serumalbumin ≥ 28 g/l; Gesamtbilirubin ≤ 2 × Obergrenze von Normal (uln); Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 × ULN; Kreatinin ≤ 1,5 × ULN. Koagulationsfunktion: Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Herzfunktion: Die Echokardiographie bestätigt die normale diastolische Funktion; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; Keine schwere Arrhythmie. Lungen- und Nierenfunktion: Keine schwere Lungen- oder Nierenerkrankung; Keine aktive Lungeninfektion; Blutsauerstoffsättigung ≥ 92% in Raumluft.
10. Serumschwangerschaftstestergebnisse von Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten Einsatz des Studienmedikaments negativ sein. Fruchtbare Männer oder Frauen mit der Möglichkeit, schwanger zu werden, müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.
11. Die Probanden schlossen sich freiwillig der Studie an, unterzeichneten die Einverständniserklärung, hatten eine gute Einhaltung und kooperierte mit der Nachuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

1. Unkontrollierbare aktive Infektionen (ohne HBV- und/oder HCV -Infektionen);
2. aktive Erkrankung des Zentralnervensystems oder bekannte begleitende Hirnmetastasen mit signifikanten neurologischen/psychiatrischen Symptomen, die durch MMSE bewertet wurden;
3. Bekannte Allergie gegen 2 oder mehr nicht-ähnliche Lebensmittel/Medikamente oder bekannte Allergien gegen Chemotherapie-Vorkonditionierungsmedikamente (wie Cyclophosphamid, Fludarabin);
4. Jede Toxizität, die durch eine frühere Antitumor -Therapie vor der Chemotherapie -Vorkonditionierung verursacht wurde, ist nicht in den Grad 1 oder darunter zurückgekehrt (CTCAE Version 5.0);
5. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Untersuchungsmittels an klinischen Studien mit anderen Medikamenten/Therapien teilgenommen haben oder an anderen Medikamenten/Therapien teilnehmen;
6. Eine größere Operation wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt/erhalten oder sich noch nicht von den Nebenwirkungen der Operation, der Lebendimpfung und der Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen erholt.
7. Patienten, die eine systemische Hormontherapie für immunsuppressive Zwecke einnehmen (Dosis> 10 mg/ Tag Prednison oder ein anderes äquivalentes Hormon) und weiterhin innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung verwendet werden;
8. Schwangere oder stillende Frauen;
9. Eine Vorgeschichte anderer Malignitäten in den letzten 5 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut, dem Plattenepithelkarzinom der Haut, dem frühen Prostatakrebs und dem Gebärmutterhalskarzinom in situ;
10. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder Verdauungstraktgeschwür;
11. HIV -Antikörper oder Treponema pallidum -Antikörper -Testergebnisse positiv;
12. Eine große Menge an Pleuraflüssigkeit oder Aszites begleitet von klinischen Symptomen, die eine symptomatische Behandlung erfordern;
13. Eine Geschichte aktiver Lungenerkrankung (Lungenentzündung, obstruktive Lungenerkrankung, Asthma) oder aktive Lungentuberkulose;
14. Leiden an Blutsystemkrankheiten: Leukämie, Lymphknoten, myelodysplastisches Syndrom oder Myelom;
15. Mit Ausnahme von Vitiligo -Unfall -Immunmangelerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen;
16. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder eine eindeutige Blutungsneigung traten innerhalb von 3 Monaten vor der Rekrutierung auf, wie Husten/Hämoptyse von 2,5 ml oder mehr pro Tag, Magen -Darm -Blutungen, Ösophagus -Krampfadern mit Blutungsrisiko, hämorrhagischer Magengeschwüre oder Vaskulitis. Zu Beginn, wenn der Stuhl positiv für okkultes Blut war, konnte er erneut untersucht werden; Wenn es noch positiv war, war eine Gastroskopie erforderlich; Wenn die Gastroskopie auf schwerwiegende Varizen für die Speiseröhre und Magenfundus -Fundus -Varizen hinweist, konnte sie nicht in die Gruppe aufgenommen werden (mit Ausnahme derjenigen, die innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme durch Gastroskopie ausgeschlossen wurden).
17. Haben Sie klinische Probleme, die über Ihre Kontrolle hinausgehen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1) anhaltende oder aktive (schwere) Infektion; 2) schlecht kontrollierte Hypertonie (anhaltender Blutdruck> 150/90 mmHg); 3) schlecht kontrollierter Diabetes; 4) Herzerkrankungen (Klasse III/IV Collgestive Herzinsuffizienz oder Herzblock, wie von der Heart Society of New York definiert); 5) Die folgenden Bedingungen traten innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Medikament auf: tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie; Myokardinfarkt; Schwere oder instabile Arrhythmie oder Angina; Perkutane Koronarintervention, akutes Koronarsyndrom, Bypass -Transplantation der Koronararterie; Zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Angriff, Gehirnembolie.

18. haben offensichtliche genetische Krankheiten; 19. haben eine Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation erhalten; 20. 21. Andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen oder Anomalien bei Labortests, die der Forscher feststellt, können die mit der Teilnahme an der Studie verbundenen Risiken erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen; 22. Patienten, die vom Ermittler beurteilt wurden, haben eine schlechte Einhaltung oder andere Bedingungen, die sie für die Teilnahme an der Prozesse nicht in Einklang gebracht haben.