En klinisk studie av multi-mål HI-TCR-T-celler i behandlingen av avansert hepatocellulært karsinom

Inkluderingskriterier:

1. Pasienter med avansert HCC som er ubrukelige og uegnet for lokal terapi, og hvis sykdom har kommet fremover eller ikke tåler terapi etter først - eller andrelinjeterapi, og som oppfyller et av følgende krav: 1) har en histologisk eller cytologisk diagnose av HCC; 2) I henhold til National Health Commissions retningslinjer for primær leverkreftdiagnose og behandling (2024 utgave) var den kliniske diagnosen HCC;
2. Minst en målbar lesjon var til stede i henhold til RECIST1.1 og MRECIST -kriterier;
3. Ekspresjonene av nektin4, NKG2DL, TROP2, B7H3 og GPC3 i tumorvev ble påvist ved immunhistokjemi i primære og metastatiske prøver eller i hvite parafinseksjoner av tidligere patologiske patologier (ekspresjonen av tumorceller med et mål> 10% anses som positive), og minst 2 mål er nødvendig å være nødvendig for å være tumorceller med et mål> 10% anses som positive), og minst 2 mål er nødvendig for å være tumorceller med et mål> 10% blir ansett som positive, da det er positivt i tumlene i det minste 2 mål;
4. Pasientens T-cellekvalitet (pre-eksperimentell) vurdering oppfylte kriteriene: minst 5 ganger T-celleproliferasjon i løpet av 3 dager, og minst 10% lentivirus transduksjonseffektivitet;
5. ECOG Performance Status Score på 0-2;
6. Child-Pugh-poengsum ≤6;
7. Forventet overlevelsestid på minst 3 måneder;
8. Ingen kontraindikasjoner for perifert blodmononukleær celle (PBMC) samling;
9. Syv dager før den første behandlingen med studiemedisinen, må organfunksjonsnivåer oppfylle følgende krav: hematologi: hemoglobin (HB) ≥90 g/l; Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Blodplateantall ≥75 × 10⁹/l. Blodbiokjemi: serumalbumin ≥28 g/l; Total bilirubin ≤2 × øvre grense for normal (ULN); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × ULN; Alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 × ULN; Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombin tid (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Aktivert delvis tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN. Hjertefunksjon: Echocardiography bekrefter normal diastolisk funksjon; Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) ≥50%; Ingen alvorlig arytmi. Pulmonal og nyrefunksjon: Ingen alvorlig lunge- eller nyresykdom; Ingen aktiv lungeinfeksjon; Oksygenmetning av blod ≥92% i romluft.
10. Resultater av serum graviditetstest fra kvinner i fertil alder må være negative innen 7 dager før første bruk av studiemedisinen; Fruktbare menn eller kvinner med mulighet for å bli gravide må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (for eksempel orale prevensjonsmidler, intrauterine enheter, avholdenhet eller barriere -prevensjon kombinert med sædcord) gjennom hele studien og fortsette prevensjon i 12 måneder etter behandlingen;
11. Fagene meldte seg frivillig i studien, signerte det informerte samtykket, hadde god overholdelse og samarbeidet med oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Ukontrollerbar aktiv infeksjon (unntatt HBV- og/eller HCV -infeksjoner);
2. aktiv sykdom i sentralnervesystemet, eller kjente samtidig hjernemetastaser med betydelige nevrologiske/psykiatriske symptomer vurdert av MMSE;
3. Kjent allergi mot 2 eller flere ikke-lignende matvarer/medisiner, eller kjent allergi mot cellegiftforkondisjoneringsmedisiner (for eksempel cyklofosfamid, fludarabin);
4. Enhver toksisitet forårsaket av tidligere antitumorbehandling før cellegiftforkondisjonering har ikke kommet tilbake til klasse 1 eller under (CTCAE versjon 5.0);
5. Pasienter som har deltatt i eller deltar i kliniske studier av andre medisiner/terapier innen 4 uker før den første administrasjonen av undersøkelsesmedisinen;
6. Store operasjoner hadde blitt utført/mottatt innen 4 uker før den første administrasjonen av studiemedisinen eller ennå ikke hadde kommet seg etter bivirkningene av operasjonen, levende vaksinasjon og strålebehandling i løpet av 2 uker;
7. Pasienter som tar systemisk hormonbehandling for immunsuppressive formål (dose> 10 mg/ dag prednison eller annet ekvivalent hormon) og fortsetter å bruke innen 2 uker før behandlingen;
8. Gravide eller ammende kvinner;
9. En historie med andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra kurert basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, tidlig prostatakreft og livmorhalskarsinom in situ;
10. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller fordøyelsessår;
11. HIV -antistoff eller Treponema pallidum antistofftest resulterer positive;
12. En stor mengde pleurvæske eller ascites ledsaget av kliniske symptomer som krever symptomatisk behandling;
13. En historie med aktiv lungesykdom (lungebetennelse, obstruktiv lungesykdom, astma) eller aktiv lungetuberkulose;
14. Lider av sykdommer i blodsystemet: leukemi, lymfeknuter, myelodysplastisk syndrom eller myelom;
15. Bortsett fra vitiligo utilsiktet immunsvikt sykdom eller autoimmun sykdom;
16. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller bestemt blødnings tendens skjedde i løpet av 3 måneder før rekruttering, for eksempel hoste/hemoptyse på 2,5 ml eller mer per dag, gastrointestinal blødning, spiserør eller vasikvener med blødningsrisiko, hemoragisk magesår eller vaskulitt. Ved baseline, hvis avføringen var positiv for okkult blod, kunne den bli undersøkt på nytt; Hvis det fremdeles var positivt, var gastroskopi nødvendig; Hvis gastroskopien indikerte alvorlige spiserør og gastriske fundus -varices, kunne den ikke inkluderes i gruppen (bortsett fra de som ble ekskludert av gastroskopi innen 3 måneder før påmelding).
17. Ha noen kliniske problemer utenfor din kontroll, inkludert, men ikke begrenset til:

1) vedvarende eller aktiv (alvorlig) infeksjon; 2) dårlig kontrollert hypertensjon (vedvarende blodtrykk> 150/90mmHg); 3) dårlig kontrollert diabetes; 4) hjertesykdom (klasse III/IV kongestiv hjertesvikt eller hjerteblokk som definert av Heart Society of New York); 5) Følgende forhold skjedde innen 6 måneder før den første medisinen: dyp venetrombose eller lungeemboli; Hjerteinfarkt; Alvorlig eller ustabil arytmi eller angina; Perkutan koronar intervensjon, akutt koronarsyndrom, koronar arterie bypass -poding; Cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, cerebral emboli.

18.Har åpenbare genetiske sykdommer; 19. har mottatt en stamcelletransplantasjon eller en organtransplantasjon; 20. Disse som har en historie med psykotropisk narkotikamisbruk og kan ikke slutte eller ha en historie med psykiske lidelser; 21. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske tilstander eller avvik i laboratorietester som etterforskeren bestemmer kan øke risikoen forbundet med deltakelse i studien eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene; 22. Pasienter som ble dømt av etterforskeren for å ha dårlig etterlevelse eller andre forhold som gjorde at de var uegnet til å delta i rettsaken.