En klinisk studie av Multi-Target Hi-TCR-T-celler vid behandling av avancerat hepatocellulärt karcinom

Inkluderingskriterier:

1. Patienter med avancerad HCC som är inoperabla och olämpliga för lokal terapi, och vars sjukdom har utvecklats eller inte tål terapi efter första eller andra linjeterapi, och som uppfyller ett av följande krav: 1) har en histologisk eller cytologisk diagnos av HCC; 2) Enligt National Health Commission: s riktlinjer för primär levercancerdiagnos och behandling (2024 -upplagan) var den kliniska diagnosen HCC;
2. Åtminstone en mätbar lesion var närvarande enligt RECIST1.1 och MRECIST -kriterierna;
3. The expressions of Nectin4, NKG2DL, TROP2, B7H3 and GPC3 in tumor tissues were detected by immunohistochemistry in primary and metastatic specimens or in white paraffin sections of previous pathological pathology (the expression of tumor cells with a target >10% is considered positive, and at least 2 targets are required to be positive), as well as the expression of FAP in tumor tissues;
4. Patientens T-cellkvalitet (pre-experimentell) bedömning uppfyllde kriterierna: minst 5 gånger T-cellproliferation inom 3 dagar och minst 10% lentivirus transduktionseffektivitet;
5. ECOG-prestationsstatuspoäng på 0-2;
6. Barn-pugh-poäng ≤6;
7. Förväntad överlevnadstid på minst 3 månader;
8. Inga kontraindikationer för perifera blodmononukleära cell (PBMC) -samling;
9. Sju dagar före den första behandlingen med studiemedlet måste organfunktionsnivåer uppfylla följande krav: Hematologi: Hemoglobin (HB) ≥90 g/L; Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Trombocytantal ≥75 × 10⁹/l. Blodbiokemi: Serumalbumin ≥28 g/L; Total bilirubin ≤2 × övre gräns för normal (Uln); Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3 × uln; Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤3 × uln; Kreatinin <1,5 × Uln. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Aktiverad partiell tromboplastintid (aptt) ≤1,5 ​​× uln. Hjärtfunktion: Ekokardiografi bekräftar normal diastolisk funktion; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; Ingen svår arytmi. Pulmonal och njurfunktion: ingen svår lung- eller njursjukdom; Ingen aktiv lunginfektion; Blodsyremättnad ≥92% i rumluft.
10. Serum graviditetstestresultat från kvinnor i fertil ålder måste vara negativa inom sju dagar före den första användningen av studiemedlet; Fertila män eller kvinnor med möjlighet att bli gravid måste använda en mycket effektiv preventivmetod (som orala preventivmedel, intrauterina enheter, avhållsamhet eller barriärprevention i kombination med spermicider) under hela försöket och fortsätta preventivmedel i 12 månader efter behandlingens slut;
11. Ämnen gick frivilligt med i studien, undertecknade det informerade samtycket, hade god efterlevnad och samarbetade med uppföljning.

Uteslutningskriterier:

1. Okontrollerbar aktiv infektion (exklusive HBV- och/eller HCV -infektioner);
2. Aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet, eller kända samtidiga hjärnmetastaser med betydande neurologiska/psykiatriska symtom bedömda av MMSE;
3. Känd allergi mot 2 eller fler icke-likare livsmedel/läkemedel, eller känd allergi mot kemoterapi förkonditionering av läkemedel (såsom cyklofosfamid, fludarabin);
4. All toxicitet orsakad av tidigare antitumorterapi före förkonditionering av kemoterapi har inte återgått till grad 1 eller lägre (CTCAE version 5.0);
5. Patienter som har deltagit i eller deltar i kliniska prövningar av andra läkemedel/terapier inom fyra veckor före den första administrationen av undersökningsläkemedlet;
6. Stora kirurgi hade utförts/mottagits inom fyra veckor före den första administrationen av studiemedlet eller ännu inte återhämtat sig från biverkningarna av operationen, levande vaccination och strålbehandling inom två veckor;
7. Patienter som tar systemisk hormonterapi för immunsuppressiva syften (dos> 10 mg/ dag prednison eller annat motsvarande hormon) och fortsätter att använda inom två veckor före behandlingen;
8. Gravida eller ammande kvinnor;
9. En historia av andra maligniteter under de senaste fem åren, förutom botad basalcellcancer i huden, skivepitelcancer i huden, tidig prostatacancer och cervikalcancer in situ;
10. Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom eller matsmältningskanalsår;
11. HIV -antikropp eller treponema pallidum -antikroppstest resulterar positivt;
12. En stor mängd pleuralvätska eller ascites åtföljd av kliniska symtom som kräver symptomatisk behandling;
13. En historia av aktiv lungsjukdom (lunginflammation, obstruktiv lungsjukdom, astma) eller aktiv lungtuberkulos;
14. Lider av blodsystemsjukdomar: leukemi, lymfkörtlar, myelodysplastiskt syndrom eller myelom;
15. Utom vitiligo oavsiktlig immunbristsjukdom eller autoimmun sjukdom;
16. Kliniskt signifikanta blödningssymtom eller bestämd blödningstendens inträffade inom tre månader före rekrytering, såsom hosta/hemoptys av 2,5 ml eller mer per dag, gastrointestinal blödning, esophageal ådervener med blödningsrisk, hemorragisk gastrisk ulcer eller vaskulit. Vid baslinjen, om avföringen var positiv för ockult blod, kunde det granskas igen; Om det fortfarande var positivt krävdes gastroskopi; Om gastroskopin indikerade allvarliga esophageala och gastriska fundusvariationer, kunde den inte inkluderas i gruppen (utom de som utesluts av gastroskopi inom tre månader före registrering).
17. Har några kliniska problem utöver din kontroll, inklusive men inte begränsat till:

1) ihållande eller aktiv (svår) infektion; 2) dåligt kontrollerad hypertoni (ihållande blodtryck> 150/90 mmhg); 3) dåligt kontrollerad diabetes; 4) hjärtsjukdom (klass III/IV kongestiv hjärtsvikt eller hjärtblock enligt definitionen av Heart Society of New York); 5) Följande förhållanden inträffade inom 6 månader före den första medicinen: djup ventrombos eller lungemboli; Hjärtinfarkt; Allvarlig eller instabil arytmi eller angina; Perkutan koronarintervention, akut koronarsyndrom, kranskärl -bypass -ympning; Cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, cerebral emboli.

18. Har uppenbara genetiska sjukdomar; 19. Har fått en stamcellstransplantation eller en organtransplantation; 20. De som har en historia av psykotropiskt drogmissbruk och inte kan sluta eller ha en historia av psykiska störningar; 21. ÖVRIGA allvarliga, akuta eller kroniska medicinska tillstånd eller avvikelser i laboratorietester som utredaren bestämmer kan öka riskerna i samband med deltagande i studien eller kan störa tolkningen av studieresultaten; 22. Patienter som bedömdes av utredaren för att ha dålig efterlevnad eller andra villkor som gjorde dem olämpliga att delta i rättegången.