Um estudo clínico de células hi-tcr-t multi-alvo no tratamento de carcinoma hepatocelular avançado

Critérios de inclusão:

1. Pacientes com CHC avançado que são inoperáveis ​​e inadequados para a terapia local, e cuja doença progrediu ou não pode tolerar a terapia após a terapia de primeira ou segunda linha e que atendem a um dos seguintes requisitos: 1) têm um diagnóstico histológico ou citológico do CHCC; 2) De acordo com as diretrizes da Comissão Nacional de Saúde para o diagnóstico e tratamento de câncer de fígado primário (edição de 2024), o diagnóstico clínico foi no CHC;
2. Pelo menos uma lesão mensurável estava presente de acordo com os critérios RECIST1.1 e mRecist;
3. As expressões de nectina4, nkg2dl, trop2, b7h3 e gpc3 nos tecidos tumorais foram detectadas por imuno -histoquímica em amostras primárias e metastáticas ou em seções de parafina brancas de patologia anterior; são necessários; a expressão de células de tumor), assim como o poço, como considerado positivo, e são considerados positivos, e o menos de 2 metas patológicas;
4. A avaliação da qualidade das células T do paciente (pré-experimental) atendeu aos critérios: pelo menos 5 vezes a proliferação de células T dentro de 3 dias e pelo menos 10% de eficiência da transdução de lentivírus;
5. Pontuação de status de desempenho do ECOG de 0-2;
6. Pontuação de pgresso infantil ≤6;
7. Tempo de sobrevivência esperado de pelo menos 3 meses;
8. Não há contra -indicações para a coleção de células mononucleares do sangue periférico (PBMC);
9. Sete dias antes do primeiro tratamento com o medicamento do estudo, os níveis de função do órgão devem atender aos seguintes requisitos: Hematologia: Hemoglobina (HB) ≥90 g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥75 × 10⁹/L. Bioquímica no sangue: albumina sérica ≥28 g/L; Bilirrubina total ≤2 × limite superior do normal (ULN); Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × ULN; Fosfatase alcalina (ALP) ≤3 × ULN; Creatinina ≤1,5 ​​× Uln. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤1,5 ​​× ULN. Função cardíaca: o ecocardiografia confirma a função diastólica normal; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%; Sem arritmia grave. Função pulmonar e renal: nenhuma doença pulmonar ou renal grave; Nenhuma infecção pulmonar ativa; Saturação de oxigênio no sangue ≥92% no ar ambiente.
10. Os resultados do teste de gravidez sérica das mulheres em idade fértil devem ser negativos dentro de 7 dias antes do primeiro uso do medicamento do estudo; Homens ou mulheres férteis com a possibilidade de engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (como contraceptivos orais, dispositivos intra -uterinos, abstinência ou contracepção de barreira combinada com espermicidas) durante todo o estudo e continuam contracepção por 12 meses após o fim do tratamento;
11. Os sujeitos se juntaram voluntariamente ao estudo, assinaram o consentimento informado, tiveram boa conformidade e cooperaram com o acompanhamento.

Critérios de exclusão:

1. Infecção ativa incontrolável (excluindo infecções por HBV e/ou HCV);
2. Doença ativa do sistema nervoso central, ou metástases cerebrais concomitantes conhecidas com sintomas neurológicos/psiquiátricos significativos avaliados pelo MMSE;
3. Alergia conhecida a 2 ou mais alimentos/medicamentos não similares, ou alergia conhecida a medicamentos pré-condicionados quimioterapia (como ciclofosfamida, fludarabina);
4. Qualquer toxicidade causada pela terapia antitumoral anterior antes do pré -condicionamento da quimioterapia não retornou ao grau 1 ou abaixo (CTCAE versão 5.0);
5. Pacientes que participaram ou participam de ensaios clínicos de outros medicamentos/terapias dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento investigacional;
6. A grande cirurgia foi realizada/recebida dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo ou ainda não havia se recuperado dos efeitos colaterais da cirurgia, vacinação viva e radioterapia dentro de 2 semanas;
7. Pacientes que estão tomando terapia hormonal sistêmica para fins imunossupressores (dose> 10mg/ dia prednisona ou outro hormônio equivalente) e continuam a usar dentro de 2 semanas antes do tratamento;
8. Mulheres grávidas ou lactantes;
9. Uma história de outras neoplasias nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele, carcinoma de células escamosas da pele, câncer de próstata precoce e carcinoma cervical in situ;
10. Doença inflamatória intestinal ativa ou úlcera digestiva;
11. Resultados do anticorpo do HIV ou Treponema Pallidum Resultados dos testes positivos;
12. Uma grande quantidade de líquido pleural ou ascites acompanhados por sintomas clínicos que requerem tratamento sintomático;
13. Uma história de doença pulmonar ativa (pneumonia, doença pulmonar obstrutiva, asma) ou tuberculose pulmonar ativa;
14. Sofrendo de doenças do sistema sanguíneo: leucemia, linfonodos, síndrome mielodisplásica ou mieloma;
15. Exceto doença imunológica acidental de vitiligo ou doença autoimune;
16. Sintomas de sangramento clinicamente significativos ou tendência definida de sangramento ocorreu dentro de 3 meses antes do recrutamento, como tosse/hemoptise de 2,5 ml ou mais por dia, sangramento gastrointestinal, varizes esofágicos com risco de sangramento, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite. Na linha de base, se as fezes fosse positiva para o sangue oculto, poderá ser reexaminado; Se ainda fosse positivo, a gastroscopia era necessária; Se a gastroscopia indicou varizes graves do fundo esofágica e gástrico, ela não poderá ser incluída no grupo (exceto aqueles que foram excluídos por gastroscopia dentro de 3 meses antes da inscrição).
17. Tem problemas clínicos além do seu controle, incluindo, entre outros,:

1) infecção persistente ou ativa (grave); 2) hipertensão mal controlada (pressão arterial persistente> 150/90mmHg); 3) diabetes mal controlado; 4) doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva de Classe III/IV ou bloqueio cardíaco, conforme definido pela Sociedade Coração de Nova York); 5) As seguintes condições ocorreram dentro de 6 meses antes do primeiro medicamento: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; Infarto do miocárdio; Arritmia ou angina grave ou instável; Intervenção coronariana percutânea, síndrome coronariana aguda, enxerto de desvio da artéria coronariana; Acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, embolia cerebral.

18. tem doenças genéticas óbvias; 19. receberam um transplante de células -tronco ou um transplante de órgão; 20.queles que têm um histórico de abuso psicotrópico de drogas e não podem desistir ou ter um histórico de transtornos mentais; 21. outras condições médicas graves, agudas ou crônicas ou anormalidades nos testes de laboratório que o investigador determina pode aumentar os riscos associados à participação no estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo; 22. Pacientes que foram julgados pelo investigador por ter baixa conformidade ou outras condições que os tornaram impróprios para participar do julgamento.