Un estudio clínico de células HI-TCR-T múltiples en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con CHC avanzado que no son operables e inadecuados para la terapia local, y cuya enfermedad ha progresado o no puede tolerar la terapia después de la terapia de primera, de primera línea, y que cumplen con uno de los siguientes requisitos: 1) tienen un diagnóstico histológico o citológico de CHC; 2) Según las pautas de la Comisión Nacional de Salud para el Diagnóstico y el Tratamiento del Cáncer de Hígado Primario (edición de 2024), el diagnóstico clínico fue el CHC;
2. Al menos una lesión medible estaba presente de acuerdo con los criterios recist1.1 y MRECIST;
3. Las expresiones de Nectin4, NKG2DL, TROP2, B7H3 y GPC3 en los tejidos tumorales fueron detectadas por inmunohistoquímica en muestras primarias y metastásicas o en secciones de parafina blanca de patología previa (la expresión de las células tumorales con un objetivo> 10% se considera positivo, y al menos 2 objetivos positivos), así como la expresión de la expresión de las células tumorales con un objetivo, se considera positivos positivos, y al menos 2 objetivos son positivos), así como la expresión de la expresión de las células tumorales con un objetivo;
4. La evaluación de calidad de células T del paciente (preexperimental) cumplió con los criterios: al menos 5 veces la proliferación de células T dentro de los 3 días, y al menos 10% de eficiencia de transducción de lentivirus;
5. Puntuación de estado de rendimiento de ECOG de 0-2;
6. Puntuación infantil-Pugh ≤6;
7. Tiempo de supervivencia esperado de al menos 3 meses;
8. No hay contraindicaciones para la recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC);
9. Siete días antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio, los niveles de función del órgano deben cumplir con los siguientes requisitos: Hematología: hemoglobina (Hb) ≥90 g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥75 × 10⁹/L. Bioquímica de sangre: albúmina sérica ≥28 g/L; Bilirrubina total ≤2 × límite superior de lo normal (ULN); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × Uln; Fosfatasa alcalina (ALP) ≤3 × Uln; Creatinina ≤1.5 × Uln. Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1.5 × Uln; Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤1.5 × Uln. Función cardíaca: la ecocardiografía confirma la función diastólica normal; Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50%; Sin arritmia severa. Función pulmonar y renal: sin enfermedad pulmonar o renal grave; Sin infección pulmonar activa; Saturación de oxígeno en sangre ≥92% en el aire de la habitación.
10. Los resultados de la prueba de embarazo en suero de las mujeres en edad fértil deben ser negativos dentro de los 7 días previos al primer uso del medicamento del estudio; Los hombres o mujeres fértiles con la posibilidad de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (como anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, abstinencia o anticoncepción de barrera combinada con espermicidas) durante todo el ensayo y continuar anticoncepción durante 12 meses después del final del tratamiento;
11. Los sujetos se unieron voluntariamente al estudio, firmaron el consentimiento informado, tuvieron un buen cumplimiento y cooperaron con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Infección activa incontrolable (excluyendo las infecciones por VHB y/o VHC);
2. enfermedad del sistema nervioso central activo o metástasis cerebrales concomitantes conocidas con síntomas neurológicos/psiquiátricos significativos evaluados por MMSE;
3. Alergia conocida a 2 o más alimentos/medicamentos no similares, o alergia conocida a la quimioterapia previa a los medicamentos (como ciclofosfamida, fludarabina);
4. Cualquier toxicidad causada por la terapia antitumoral previa antes del preacondicionamiento de quimioterapia no ha vuelto al grado 1 o inferior (CTCAE Versión 5.0);
5. Los pacientes que han participado o participan en ensayos clínicos de otros medicamentos/terapias dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco de investigación;
6. La cirugía mayor se había realizado/recibido dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del medicamento del estudio o aún no se había recuperado de los efectos secundarios de la cirugía, la vacunación viva y la radioterapia dentro de las 2 semanas;
7. Los pacientes que están tomando terapia hormonal sistémica para fines inmunosupresores (dosis> 10 mg/ día de prednisona u otra hormona equivalente) y continúan utilizando dentro de las 2 semanas previas al tratamiento;
8. Mujeres embarazadas o lactantes;
9. Una historia de otras neoplasias en los últimos 5 años, excepto el carcinoma de células basales curadas de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata temprano y el carcinoma cervical in situ;
10. Enfermedad inflamatoria activa o úlcera del tracto digestivo;
11. El anticuerpo del VIH o los resultados de la prueba de anticuerpo treponema pallidum positiva;
12. Una gran cantidad de líquido pleural o ascitis acompañado de síntomas clínicos que requieren tratamiento sintomático;
13. Antecedentes de enfermedad pulmonar activa (neumonía, enfermedad pulmonar obstructiva, asma) o tuberculosis pulmonar activa;
14. Sufrir de enfermedades del sistema sanguíneo: leucemia, ganglios linfáticos, síndrome mielodisplásico o mieloma;
15. Excepto el vitiligo de enfermedad inmune deficiencia accidental o enfermedad autoinmune;
16. Los síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o la tendencia de hemorragia definitiva ocurrieron dentro de los 3 meses posteriores al reclutamiento, como la tos/hemoptisis de 2.5 ml o más por día, sangrado gastrointestinal, venas varicosas esofágicas con riesgo de sangrado, úlcera gástrica hemorrígica o vasculitis. Al inicio, si la heces era positiva para la sangre oculta, podría volver a examinarlo; Si todavía era positivo, se requería gastroscopia; Si la gastroscopia indicaba graves de esófago severa y de fondo gástrico, no podría incluirse en el grupo (excepto aquellos que fueron excluidos por gastroscopia dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción).
17. Tener algún problema clínico fuera de su control, incluidos, entre otros::

1) infección persistente o activa (grave); 2) hipertensión mal controlada (presión arterial persistente> 150/90 mmhg); 3) diabetes mal controlada; 4) enfermedad cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva o bloqueo cardíaco de clase III/IV según lo definido por la Sociedad del Corazón de Nueva York); 5) Las siguientes condiciones ocurrieron dentro de los 6 meses previos al primer medicamento: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; Infarto de miocardio; Arritmia o angina severa o inestable; Intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo, injerto de derivación de la arteria coronaria; Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia cerebral.

18. Tenga obvias enfermedades genéticas; 19. Han recibido un trasplante de células madre o un trasplante de órganos; 20. Aquellos que tienen antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no pueden dejar de fumar o tienen antecedentes de trastornos mentales; 21. Otros afecciones médicas o anormalidades médicas severas, agudas o crónicas en las pruebas de laboratorio que el investigador determina puede aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio; 22. Pacientes que fueron juzgados por el investigador de tener un cumplimiento deficiente u otras condiciones que los hicieron no aptos para participar en el juicio.