En klinisk undersøgelse af multi-mål Hi-TCR-T-celler i behandlingen af ​​avanceret hepatocellulært karcinom

Inkluderingskriterier:

1. Patienter med avanceret HCC, der er inoperable og uegnet til lokal terapi, og hvis sygdom er kommet eller ikke kan tolerere terapi efter den første - eller anden linjebehandling, og som opfylder et af følgende krav: 1) har en histologisk eller cytologisk diagnose af HCC; 2) I henhold til National Health Commission's retningslinjer for primær leverkræftdiagnose og behandling (2024 -udgave) var den kliniske diagnose HCC;
2. Mindst en målbar læsion var til stede i henhold til RECIST1.1 og MRECist -kriterier;
3. Udtrykket af Nectin4, NKG2DL, TROP2, B7H3 og GPC3 i tumorvæv blev påvist ved immunohistokemi i primære og metastatiske prøver eller i hvide paraffinafsnit af tidligere patologisk patologi (udtrykket af tumorceller med et mål> 10% betragtes som positive og mindst 2 mål er de positive), så meget som udtrykket af fap i tum i tumme i tumme i tumme;
4. Patientens T-cellekvalitet (præ-eksperimentel) vurdering opfyldte kriterierne: mindst 5 gange T-celleproliferation inden for 3 dage og mindst 10% lentivirustransduktionseffektivitet;
5. ECOG Performance Status Score på 0-2;
6. Børne-pugh score ≤6;
7. Forventet overlevelsestid på mindst 3 måneder;
8. Ingen kontraindikationer til perifer celle (PBMC) i perifer blod (PBMC);
9. Syv dage før den første behandling med undersøgelsesmedicinen skal organfunktionsniveauer opfylde følgende krav: Hematologi: Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l; Absolut neutrofiltælling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Blodpladeantal ≥75 × 10⁹/L. Blodbiokemi: serumalbumin ≥28 g/l; Samlet bilirubin ≤2 × øvre grænse for normal (ULN); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × Uln; Alkalisk phosphatase (ALP) ≤3 × Uln; Kreatinin ≤1,5 ​​× Uln. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Aktiveret delvis thromboplastin -tid (APTT) ≤1,5 ​​× Uln. Hjertefunktion: Ekkokardiografi bekræfter normal diastolisk funktion; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%; Ingen alvorlig arytmi. Lunge- og nyrefunktion: Ingen alvorlig lunge- eller nyresygdom; Ingen aktiv lungeinfektion; Blod iltmætning ≥92% i rumluft.
10. Resultater af serum graviditetstest af kvinder i den fødedygtige alder skal være negative inden for 7 dage før den første anvendelse af undersøgelsesmedicinen; Fertile mænd eller kvinder med mulighed for at blive gravide skal bruge en meget effektiv præventionsmetode (såsom orale prævention, intrauterine enheder, afholdenhed eller barriere -prævention kombineret med spermicider) under hele forsøget og fortsætte prævention i 12 måneder efter behandlingen;
11. Emnerne sluttede sig frivilligt til undersøgelsen, underskrev det informerede samtykke, havde god overholdelse og samarbejdede med opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Ukontrollerbar aktiv infektion (ekskl. HBV- og/eller HCV -infektioner);
2. Aktiv sygdom i centralnervesystemet eller kendte samtidige hjernemetastaser med signifikante neurologiske/psykiatriske symptomer vurderet ved MMSE;
3. Kendt allergi til 2 eller flere ikke-ligile fødevarer/medikamenter eller kendt allergi mod kemoterapi-forkonditioneringsmedicin (såsom cyclophosphamid, fludarabin);
4. Enhver toksicitet forårsaget af tidligere antitumorterapi inden kemoterapi -forkonditionering er ikke vendt tilbage til grad 1 eller under (CTCAE version 5.0);
5. Patienter, der har deltaget i eller deltager i kliniske forsøg med andre lægemidler/terapier inden for 4 uger før den første administration af undersøgelsesmedicinen;
6. Større kirurgi var blevet udført/modtaget inden for 4 uger før den første administration af undersøgelsesmedicinen eller var endnu ikke kommet sig efter bivirkningerne af operationen, levende vaccination og strålebehandling inden for 2 uger;
7. Patienter, der tager systemisk hormonbehandling til immunsuppressive formål (dosis> 10 mg/ dag prednison eller andet ækvivalent hormon) og fortsætter med at bruge inden for 2 uger før behandlingen;
8. Gravide eller ammende kvinder;
9. En historie med andre maligniteter inden for de sidste 5 år, undtagen kureret basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, tidlig prostatacancer og cervikal karcinom på stedet;
10. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller fordøjelseskanalens mavesår;
11. HIV -antistof eller Treponema pallidum antistofprøve resulterer positive;
12. En stor mængde pleuralvæske eller ascites ledsaget af kliniske symptomer, der kræver symptomatisk behandling;
13. En historie med aktiv lungesygdom (lungebetændelse, obstruktiv lungesygdom, astma) eller aktiv lunge tuberkulose;
14. lider af blodsystemsygdomme: leukæmi, lymfeknuder, myelodysplastisk syndrom eller myelom;
15. Undtagen vitiligo utilsigtet immunmangel sygdom eller autoimmun sygdom;
16. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller bestemt blødningstendens forekom inden for 3 måneder før rekruttering, såsom hoste/hæmoptyse på 2,5 ml eller mere pr. Dag, gastrointestinal blødning, esophageal åreknuder med blødningsrisiko, hæmoragisk gastrisk mavesår eller vaskulitis. Ved baseline, hvis afføringen var positiv for okkult blod, kunne den undersøges igen; Hvis det stadig var positivt, var gastroskopi påkrævet; Hvis gastroskopien indikerede svær esophageal og gastrisk fundusvarices, kunne den ikke inkluderes i gruppen (undtagen dem, der blev udelukket ved gastroskopi inden for 3 måneder før tilmelding).
17. Har nogen kliniske problemer ud over din kontrol, inklusive men ikke begrænset til:

1) vedvarende eller aktiv (svær) infektion; 2) dårligt kontrolleret hypertension (vedvarende blodtryk> 150/90 mmHg); 3) dårligt kontrolleret diabetes; 4) hjertesygdom (klasse III/IV kongestiv hjertesvigt eller hjerteblok som defineret af Heart Society of New York); 5) følgende betingelser forekom inden for 6 måneder før den første medicin: dyb venetrombose eller lungeemboli; Myokardieinfarkt; Alvorlig eller ustabil arytmi eller angina; Perkutan koronar intervention, akut koronarsyndrom, koronar bypass -podning; Cerebrovaskulær ulykke, kortvarigt iskæmisk angreb, cerebral emboli.

18. Har åbenlyse genetiske sygdomme; 19. har modtaget en stamcelletransplantation eller en organtransplantation; 20. De, der har en historie med psykotropisk stofmisbrug og ikke kan stoppe eller have en historie med mentale lidelser; 21. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske tilstande eller abnormiteter i laboratorieundersøgelser, som efterforskeren bestemmer, kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne; 22. Patienter, der blev bedømt af efterforskeren for at have dårlig overholdelse eller andre forhold, der gjorde dem uegnet til at deltage i retssagen.