Klinická studie více cílových HI-TCR-T buněk při léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s pokročilým HCC, kteří jsou nefunkční a nevhodní pro lokální terapii a jejichž onemocnění postupovalo nebo nemohou tolerovat terapii po první - nebo druhé linii, a kteří splňují jeden z následujících požadavků: 1) mají histologickou nebo cytologickou diagnostiku HCC; 2) Podle pokynů Národní komise pro zdraví pro primární diagnostiku a léčbu jater (2024 vydání) byla klinická diagnóza HCC;
2. Alespoň jedna měřitelná léze byla přítomna podle kritérií RECIST1.1 a Mrecist;
3. Exprese Nectin4, NKG2DL, TROP2, B7H3 a GPC3 v nádorových tkáních byly detekovány imunohistochemií v primárních a metastatických vzorcích nebo v bílé parafinové řeze předchozí patologické patologie (exprese nádorových buněk s cílem> 10% je považována za pozitivní a nejméně 2 cíle jsou pozitivní), jakož i v nádorových tkáních;
4. Hodnocení kvality T buněk pacienta (před experimentální) splňovalo kritéria: nejméně 5krát proliferace T buněk během 3 dnů a nejméně 10% účinnost transdukce lentiviru;
5. Skóre stavu výkonu ECOG 0-2;
6. Child-Pugh skóre ≤6;
7. Očekávaná doba přežití nejméně 3 měsíce;
8. Žádné kontraindikace ke sbírce mononukleárních buněk periferní krve (PBMC);
9. Sedm dní před první léčbou studijním léčivem musí úrovně orgánů splňovat následující požadavky: Hematologie: hemoglobin (HB) ≥ 90 g/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l; Počet krevních destiček ≥ 75 × 10⁹/l. Biochemie krve: sérový albumin ≥ 28 g/l; Celkový bilirubin ≤2 × horní hranice normálního (ULN); Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 3 × Uln; Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 × Uln; Kreatinin ≤ 1,5 × Uln. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × Uln; Aktivovaný částečný čas tromboplastinu (APTT) ≤1,5 ​​× Uln. Srdeční funkce: Echokardiografie potvrzuje normální diastolickou funkci; Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%; Žádná těžká arytmie. Plicní a ledvinová funkce: Žádné těžké onemocnění plic nebo ledvin; Žádná aktivní plicní infekce; Nasycení kyslíkem v krvi ≥ 92% ve vzduchu místnosti.
10. Výsledky těhotenství v séru u žen v porodu musí být negativní do 7 dnů před prvním použitím studijního léčiva; Během pokusu musí úrodné muži nebo ženy s možností otěhotnět používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (jako jsou perorální antikoncepční prostředky, intrauterinní zařízení, abstinence nebo antikoncepce bariéry v kombinaci se spermicidy) a pokračovat v antikoncepci po dobu 12 měsíců po skončení léčby;
11. Subjekty se ke studii dobrovolně připojily, podepsaly informovaný souhlas, měly dobré dodržování předpisů a spolupracovaly s sledováním.

Kritéria pro vyloučení:

1. Nekontrolovatelná aktivní infekce (s výjimkou infekcí HBV a/nebo HCV);
2. Aktivní onemocnění centrálního nervového systému nebo známé souběžné mozkové metastázy s významnými neurologickými/psychiatrickými příznaky hodnocenými MMSE;
3. Známá alergie na 2 nebo více ne podobných potravin/drog nebo známá alergie na chemoterapii předkondicionační léky (jako je cyklofosfamid, fludarabin);
4. Jakákoli toxicita způsobená předchozí protinádorovou terapií před kondicionováním chemoterapie se nevrátila do 1. nebo nižšího stupně (CTCAE verze 5.0);
5. Pacienti, kteří se účastnili nebo se účastnili klinických studií s jinými léky/terapiemi do 4 týdnů před prvním podáváním vyšetřovacího léčiva;
6. Hlavní chirurgie byla provedena/přijata do 4 týdnů před prvním podáváním studijního léčiva nebo se dosud nezotavila z vedlejších účinků chirurgického zákroku, živé očkování a radioterapie do 2 týdnů;
7. Pacienti, kteří berou systémovou hormonální terapii pro imunosupresivní účely (dávka> 10 mg/ den prednison nebo jiný ekvivalentní hormon) a nadále se používají do 2 týdnů před léčbou;
8. Těhotné nebo kojící ženy;
9. Historie dalších malignit za posledních 5 let, s výjimkou uzeného bazálního buněčného karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, časného rakoviny prostaty a krční karcinom in situ;
10. Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo vřed trávicího traktu;
11. Výsledky testu protilátky HIV nebo Treponema Pallidum protilátky pozitivní;
12. Velké množství pleurální tekutiny nebo ascitu doprovázené klinickými příznaky, které vyžadují symptomatickou léčbu;
13. Anamnéza aktivního onemocnění plic (pneumonie, obstrukční plicní onemocnění, astma) nebo aktivní plicní tuberkulózy;
14. Trpí onemocněním krevního systému: leukémie, lymfatické uzliny, myelodysplastický syndrom nebo myelom;
15. S výjimkou náhodné onemocnění imunitního nedostatku vitiligo nebo autoimunitního onemocnění;
16. Klinicky významné symptomy krvácení nebo definitivní tendence krvácení se objevily do 3 měsíců před náborem, jako je kašel/hemoptys 2,5 ml nebo více denně, gastrointestinální krvácení, ezofageální varikální žíly s rizikem krvácení s krvácejícím rizikem. Na začátku, pokud by byla stolice pozitivní na okultní krev, mohla by být znovu přezkoumána; Pokud to bylo stále pozitivní, byla vyžadována gastroskopie; Pokud gastroskopie naznačila vážné varixy jícnu a fundusu z ezofageálního a žaludku, nemohla být zahrnuta do skupiny (s výjimkou těch, kteří byli gastroskopií vyloučeni do 3 měsíců před zápisem).
17. Mít nějaké klinické problémy mimo vaši kontrolu, včetně, ale nejen na:

1) přetrvávající nebo aktivní (závažná) infekce; 2) špatně kontrolovaná hypertenze (přetrvávající krevní tlak> 150/90 mmHg); 3) špatně kontrolovaný diabetes; 4) srdeční choroby (třída III/IV městná srdeční selhání nebo srdeční blok, jak je definováno Heart Society v New Yorku); 5) Následující podmínky se objevily do 6 měsíců před prvním lékem: trombóza hluboké žíly nebo plicní embolie; Infarkt myokardu; Těžká nebo nestabilní arytmie nebo angina; Perkutánní koronární intervence, akutní koronární syndrom, roubování obtoku koronární tepny; Cerebrovaskulární nehoda, přechodný ischemický útok, mozková embolie.

18. Zjevné genetické onemocnění; 19. dostali transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci orgánů; 20., kteří mají anamnézu psychotropního zneužívání drog a nemohou opustit nebo mít anamnézu duševních poruch; 21. Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní stav nebo abnormality v laboratorních testech, které vyšetřovatel určuje, mohou zvýšit rizika spojená s účastí na studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie; 22. Patients, kteří byli vyšetřovatelem posouzeni, aby měli špatné dodržování předpisů nebo jiných podmínek, díky nimž jsou nezpůsobilí k účasti na soudu.