Een klinische studie van multi-target HI-TCR-T-cellen bij de behandeling van geavanceerd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met gevorderde HCC die niet werkend en ongeschikt zijn voor lokale therapie, en wiens ziekte is gevorderd of geen therapie kan verdragen na eerste - of tweedelijns therapie, en die voldoen aan een van de volgende vereisten: 1) hebben een histologische of cytologische diagnose van HCC; 2) Volgens de richtlijnen van de National Health Commission voor diagnose en behandeling van primaire leverkanker (editie 2024) was de klinische diagnose HCC;
2. Ten minste één meetbare laesie was aanwezig volgens RECIST1.1 en MRECISTE criteria;
3. De uitdrukkingen van Nectin4, NKG2DL, Trop2, B7H3 en GPC3 in tumorweefsels werden gedetecteerd door immunohistochemie in primaire en metastatische specimens of in witte paraffinesecties van eerdere pathologische pathologie (de expressie van tumorcellen met een doel> 10% wordt als positief beschouwd en ten minste 2 doelen zijn positief), evenals de expressie van FAP's;
4. De beoordeling van de T-celkwaliteit van de patiënt (pre-experimentele) voldeed aan de criteria: ten minste 5 keer T-celproliferatie binnen 3 dagen en ten minste 10% lentivirus-transductie-efficiëntie;
5. ECOG Performance Status Score van 0-2;
6. Child-Pugh-score ≤6;
7. Verwachte overlevingstijd van ten minste 3 maanden;
8. Geen contra -indicaties voor het verzamelen van perifeer bloed mononucleaire cel (PBMC);
9. Zeven dagen voorafgaand aan de eerste behandeling met het onderzoeksmedicijn moeten orgaanfunctieniveaus voldoen aan de volgende vereisten: Hematologie: Hemoglobine (HB) ≥90 g/L; Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Ploedplaatjestelling ≥75 × 10⁹/l. Bloedbiochemie: serumalbumine ≥28 g/l; Totaal bilirubine ≤2 × bovengrens van normaal (uln); Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) ≤3 × uln; Alkalische fosfatase (ALP) ≤3 × uln; Creatinine ≤1,5 ​​× uln. Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde verhouding (INR) of protrombine -tijd (PT) ≤1,5 ​​× uln; Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​× uln. Cardiale functie: echocardiografie bevestigt de normale diastolische functie; Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥50%; Geen ernstige aritmie. Long- en nierfunctie: geen ernstige long- of nierziekte; Geen actieve longinfectie; Bloedzuurstofverzadiging ≥92% in kamerlucht.
10. Serumzwangerschapstestresultaten van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn binnen 7 dagen vóór het eerste gebruik van het onderzoeksmedicijn; Vruchtbare mannen of vrouwen met de mogelijkheid om zwanger te worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zoals orale anticonceptiva, intra -uteriene apparaten, onthouding of barrière -anticonceptie gecombineerd met spermiciden) gedurende de studie en 12 maanden na het einde van de behandeling blijven blijvende.
11. De proefpersonen kwamen vrijwillig bij de studie, ondertekenden de geïnformeerde toestemming, hadden een goede naleving en werkten samen met follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Oncontroleerbare actieve infectie (exclusief HBV- en/of HCV -infecties);
2. Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, of bekende gelijktijdige hersenmetastasen met significante neurologische/psychiatrische symptomen beoordeeld door MMSE;
3. Bekende allergie tegen 2 of meer niet-vergelijkbare voedingsmiddelen/medicijnen, of bekende allergie voor chemotherapie-voorconditionerende geneesmiddelen (zoals cyclofosfamide, fludarabine);
4. Elke toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumortherapie vóór de voorconditionering van chemotherapie is niet teruggekeerd naar graad 1 of lager (CTCAE versie 5.0);
5. Patiënten die hebben deelgenomen aan of deelnemen aan klinische onderzoeken van andere geneesmiddelen/therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmedicijn;
6. Een grote operatie was uitgevoerd/ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmedicijn of was nog niet hersteld van de bijwerkingen van de operatie, levende vaccinatie en radiotherapie binnen 2 weken;
7. Patiënten die systemische hormoontherapie gebruiken voor immunosuppressieve doeleinden (dosis> 10 mg/ dag prednison of ander equivalent hormoon) en blijven gebruiken binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling;
8. Zwangere of lacterende vrouwen;
9. Een geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, vroege prostaatkanker en cervicaal carcinoom in situ;
10. Actieve inflammatoire darmaandoeningen of spijsverteringsteksel zweren;
11. HIV -antilichaam of Treponema pallidum antilichaamtestresultaten positief;
12. Een grote hoeveelheid pleurale vloeistof of ascites vergezeld van klinische symptomen die symptomatische behandeling vereisen;
13. Een geschiedenis van actieve longziekte (longontsteking, obstructieve longziekte, astma) of actieve longtuberculose;
14. Lijdend aan bloedsysteemziekten: leukemie, lymfeklieren, myelodysplastisch syndroom of myeloom;
15. Behalve vitiligo accidentele immuungebrekziekte of auto -immuunziekte;
16. Klinisch significante bloedingssymptomen of definitieve bloedings neiging traden op binnen 3 maanden vóór werving, zoals hoest/hemoptysis van 2,5 ml of meer per dag, gastro -intestinale bloeding, slokdarmvariale aderen met bloedingsrisico, hemorragrische maagzweer of vasculitis. Bij aanvang, als de ontlasting positief was voor occult bloed, zou deze opnieuw kunnen worden onderzocht; Als het nog steeds positief was, was gastroscopie vereist; Als de gastroscopie ernstige slokdarm- en maagfundusvarices aangaf, kon deze niet in de groep worden opgenomen (behalve degenen die werden uitgesloten door gastroscopie binnen 3 maanden vóór de inschrijving).
17. Heb klinische problemen buiten uw controle, inclusief maar niet beperkt tot:

1) aanhoudende of actieve (ernstige) infectie; 2) slecht gereguleerde hypertensie (aanhoudende bloeddruk> 150/90 mmHg); 3) slecht gecontroleerde diabetes; 4) hartaandoeningen (klasse III/IV congestief hartfalen of hartblok zoals gedefinieerd door de Heart Society of New York); 5) De volgende aandoeningen vonden binnen 6 maanden vóór de eerste medicatie plaats: diepe veneuze trombose of longembolie; Myocardinfarct; Ernstige of onstabiele aritmie of angina; Percutane coronaire interventie, acuut coronair syndroom, bypass -enten van kransslagader; Cerebrovasculair ongeval, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrale embolie.

18. Heb voor de hand liggende genetische ziekten; 19. hebben een stamceltransplantatie of een orgaantransplantatie ontvangen; 20. Degene die een geschiedenis hebben van psychotrope drugsmisbruik en niet kunnen stoppen of een geschiedenis van psychische stoornissen hebben; 21. Andere ernstige, acute of chronische medische aandoeningen of afwijkingen in laboratoriumtests die de onderzoeker bepaalt, kan de risico's verhogen die verband houden met deelname aan de studie of kunnen de interpretatie van de onderzoeksresultaten verstoren; 22. Patiënten die door de onderzoeker zijn beoordeeld als een slechte naleving of andere voorwaarden die hen ongeschikt maakten om deel te nemen aan het proces.