Une étude clinique des cellules Hi-TCR-T multi-cibles dans le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé

Critères d'inclusion:

1. Les patients atteints de CHC avancé qui sont inopérables et inadaptés à la thérapie locale, et dont la maladie a progressé ou ne peut tolérer le traitement après le premier traitement de première intention, et qui répond à l'une des exigences suivantes: 1) ont un diagnostic histologique ou cytologique du CHC; 2) Selon les lignes directrices de la National Health Commission pour le diagnostic et le traitement du cancer du foie primaire (édition 2024), le diagnostic clinique était le CHC;
2. Au moins une lésion mesurable était présente selon les critères RECIST1.1 et Mrecist;
3. Les expressions de Nectin4, NKG2DL, TROP2, B7H3 et GPC3 dans les tissus tumoraux ont été détectées par immunohistochimie dans des spécimens primaires et métastatiques ou dans des coupes de paraffine blanche de pathologie pathologique précédente (l'expression de cellules tumorales avec une cible> 10% est considérée comme positive, et au moins 2 cibles sont nécessaires pour être positive), ainsi que l'expression de FAP dans le FAP dans le FAP dans le FAP;
4. L'évaluation de la qualité des cellules T du patient (pré-expérimental) répondait aux critères: au moins 5 fois la prolifération des cellules T en 3 jours, et au moins 10% d'efficacité de transduction du lentivirus;
5. ECOG Performance Status Score de 0-2;
6. Score de Pugh enfant ≤6;
7. Temps de survie attendu d'au moins 3 mois;
8. Aucune contre-indication de la collection de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC);
9. Sept jours avant le premier traitement avec le médicament d'étude, les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux exigences suivantes: Hématologie: hémoglobine (HB) ≥90 g / L; Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥1,5 × 10⁹ / L; Nombre de plaquettes ≥75 × 10⁹ / L. Biochimie sanguine: albumine sérique ≥28 g / L; Bilirubine totale ≤2 × limite supérieure de la normale (ULN); L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤3 × ULN; Phosphatase alcaline (ALP) ≤3 × ULN; Créatinine ≤1,5 ​​× uln. Fonction de coagulation: rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤1,5 ​​× ULN; Temps de thromboplastine partiel activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Fonction cardiaque: L'échocardiographie confirme la fonction diastolique normale; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥50%; Pas d'arythmie sévère. Fonction pulmonaire et rénale: pas de maladie pulmonaire ou rénale grave; Aucune infection pulmonaire active; Saturation de l'oxygène sanguin ≥92% dans l'air de la pièce.
10. Les résultats des tests de grossesse sérique des femmes en âge de procréer doivent être négatifs dans les 7 jours avant la première utilisation du médicament à l'étude; Les hommes ou les femmes fertiles ayant la possibilité de devenir enceintes doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace (telles que les contraceptifs oraux, les dispositifs intra-utérins, l'abstinence ou la contraception de barrière combinée à des spermicides) tout au long de l'essai et poursuivre la contraception pendant 12 mois après la fin du traitement;
11. Les sujets ont volontairement rejoint l'étude, signé le consentement éclairé, eu une bonne conformité et coopéré au suivi.

Critères d'exclusion:

1. Infection active incontrôlable (à l'exclusion des infections du VHB et / ou du VHC);
2. Maladie active du système nerveux central, ou métastases cérébrales concomitantes connues avec des symptômes neurologiques / psychiatriques significatifs évalués par MMSE;
3. Allergie connue à 2 aliments / médicaments non similaires ou plus, ou à des médicaments contre les préconditionnement de chimiothérapie (tels que le cyclophosphamide, la fludarabine);
4. Toute toxicité causée par le traitement antitumoral précédent avant le préconditionnement de la chimiothérapie n'est pas revenu au grade 1 ou moins (CTCAE version 5.0);
5. Les patients qui ont participé ou participent à des essais cliniques d'autres médicaments / thérapies dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament d'enquête;
6. Une chirurgie majeure avait été réalisée / reçu dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ou ne s'était pas encore récupérée des effets secondaires de la chirurgie, de la vaccination vivante et de la radiothérapie dans les 2 semaines;
7. Les patients qui prennent l'hormonothérapie systémique à des fins immunosuppressives (dose> 10 mg / prednisone de jour ou autre hormone équivalente) et continuent de l'utiliser dans les 2 semaines précédant le traitement;
8. Femmes enceintes ou allaitantes;
9. Une histoire d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basal de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau, du cancer précoce de la prostate et du carcinome cervical in situ;
10. Maladie inflammatoire intestinale ou ulcère du tube digestif;
11. Anticorps VIH ou Treponema Pallidum Anticorps Résultats Positive;
12. Une grande quantité de liquide pleural ou d'ascite accompagnée de symptômes cliniques qui nécessitent un traitement symptomatique;
13. Des antécédents de maladie pulmonaire active (pneumonie, maladie pulmonaire obstructive, asthme) ou tuberculose pulmonaire active;
14. Souffrant des maladies du système sanguin: leucémie, ganglions lymphatiques, syndrome myélodysplasique ou myélome;
15. À l'exception de la maladie accidentelle de la maladie immunitaire accidentelle ou de la maladie auto-immune;
16. Des symptômes de saignement cliniquement significatifs ou une tendance de saignement définie se sont produites dans les 3 mois avant le recrutement, comme la toux / hémoptysie de 2,5 ml ou plus par jour, les saignements gastro-intestinaux, les varices œsophagiennes avec un risque de saignement, l'ulcère gastrique hémorragique ou la vascularite. Au départ, si les selles étaient positives pour le sang occulte, il pourrait être réexaminé; S'il était toujours positif, une gastroscopie était nécessaire; Si la gastroscopie indiquait des varices de fond œsophagien et gastriques sévères, elle n'a pas pu être incluse dans le groupe (sauf celles qui ont été exclues par gastroscopie dans les 3 mois avant l'inscription).
17. Avoir des problèmes cliniques indépendants de votre volonté, y compris, mais sans s'y limiter:

1) infection persistante ou active (sévère); 2) hypertension mal contrôlée (pression artérielle persistante> 150/90 mmhg); 3) diabète mal contrôlé; 4) maladie cardiaque (classe III / IV insuffisance cardiaque congestive ou bloc cardiaque tel que défini par la Société Heart de New York); 5) Les conditions suivantes se sont produites dans les 6 mois avant le premier médicament: thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire; Infarctus du myocarde; Arythmie ou angine sévère ou instable; Intervention coronarienne percutanée, syndrome coronarien aigu, greffage de pontage coronarien; Accident cérébrovasculaire, attaque ischémique transitoire, embolie cérébrale.

18.Ay les maladies génétiques évidentes; 19. Ont reçu une greffe de cellules souches ou une greffe d'organe; 20.Ces qui ont des antécédents d'abus de drogues psychotropes et ne peuvent pas quitter ou avoir des antécédents de troubles mentaux; 21. Autres conditions médicales graves, aiguës ou chroniques ou anomalies dans les tests de laboratoire que l'investigateur détermine peut augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude; 22.Patifiants jugés par l'enquêteur pour avoir une mauvaise conformité ou d'autres conditions qui les ont rendues inaptes à participer au procès.