阿甘美霉菌与曲妥尼在儿童和青少年的难治性复发性Langerhans细胞组织中的治疗相结合

1. 研究和治疗期1）预处理：患者基于肿瘤负荷接受1-2周（最多2周）。 对于那些治疗反应较差的人（定义为至少一个疾病活性评分，不包括血液标记，大于1），从12小时连续输注2-4天，Cytarabine（每天100mg/m²一次）从第11天开始进行2-4天。

2）组合疗法：每个周期持续28天。 adebrelimab在第1天进行，并在第22-28天给予Trametinib。 该方案重复用于6个周期。

3）药物治疗方案和剂量调整：

1. trametinib剂量：对于<6年的患者，剂量为0.032 mg/kg/day；对于≥6岁的患者，剂量为0.025 mg/kg/天。 它是在第1-7天进行的。 不需要剂量调整，但是在4级并发症的情况下，应永久停止治疗，包括但不限于深静脉血栓栓塞，肺栓塞，LVEF的绝对降低> 20％，比基线或视网膜静脉闭塞。

2. adebrelimab剂量：剂量为每个给药20 mg/kg，滴定在60分钟内。

   2。研究药物/治疗的可用性

   1. Trametinib由GlaxoSmithkline Manufacturing S.P.A ..公司地址制造：通过A.Fleming，2-Verona 37135.italia（意大利）。 进口药物注册号：H20190068，H20190069。

   2. Adebrelimab由Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co.

      - 加生名称：adebrelimab注射

      - 贸易名称：Ariel

      - 英语名称：adebrelimab注射

      -Hanyu Pinyin：Adebeili Dankang Zhusheye

      - 活性成分：adebrelimab是一种人源化的单克隆抗体，靶向编程死亡配体1（PD-L1）。

      - 剥离：蔗糖，琥珀酸，氢氧化钠，多氧化钠80和注射水。

      • 特性：该产品是一种透明的液体，范围从无色到浅黄色。

      • 规格：600 mg（12ml）/小瓶

        3.大放气方法和剂量调整

   1. 给药方法应在30至60分钟内进行输注，最大输注时间为2小时。 该产品禁忌静脉内给药。

   2. 药物配置

      稀释和准备说明：

      该产品旨在用于静脉管理，必须由医疗保健专业人员稀释和分配：

      - 在使用前，视丁甲酰胺注射是否有颗粒物或变色。 解决方案应显得无色至浅黄色。 如果观察到颗粒物或变色，请勿使用。

      - 从adebrelimab注射中抽出所需的剂量，然后将其慢慢注入含有0.9％氯化钠注射或5％葡萄糖注射的输液袋中。 轻轻倒转袋，以确保彻底混合。 最终稀释浓度应范围从0.5 mg/ml至9 mg/ml。 由于该产品缺乏防腐剂，因此必须严格遵循无菌技术。

      - 该产品仅用于一次使用。 丢弃小瓶的任何未使用的部分。

      • 根据当地法规处理未使用的药物或废物材料。
   3. 输注率应在30至60分钟内进行输注，最大输注持续时间为2小时。 该产品禁忌静脉内给药。

   4. 输注的预防措施必须使用配备0.2μm或0.22μm内线过滤器的输注组进行给药。

      - 同一输注集不得同时使用其他药物。

      - 稀释的产品应立即管理。 如果无法立即使用，则该溶液可以在室温下储存长达4小时（包括在输液袋和输液持续时间中存储），或在冷藏（2-8°C）下最多24小时（从稀释开始）。 如果冷藏，请在给药前允许溶液达到室温。 严格禁止冻结产品。

   5. 预防和对输注反应的治疗先前的研究表明，输注反应可能与类似于IMM01的药物发生。 这些反应与受试者的体型，年龄，伴随疾病，输注过程中的无菌技术和输注率等因素有关。 输注反应，尤其是过敏反应，可以迅速发展并构成威胁生命的风险，因此需要密切关注。

      在输液期间，研究人员必须密切监测患者的生命体征，并观察到症状，例如注射部位反应，头晕，头痛，关节痛，胃肠道障碍，皮下出血，瘙痒，瘙痒，触诊，触诊，胸部紧绷，胸部紧绷，恶心，恶心，抗毒，抗毒，黑脚趾，体重，体重和心理状态和变化。

      任何患者的不适都必须立即解决，并应保持详细记录。

      如果在输注过程中发生轻度至中度的过敏反应（例如荨麻疹，瘙痒，发烧，发冷），则必须立即暂停给药。 研究人员将确定是否在患者康复后恢复输注，可能会降低输注率并延长被认为适当的输注持续时间。 如果未施用预注入预防性药物，则可以在仔细观察下进行糖皮质激素，抗组胺药，抗染料药或镇痛药。

   6. 试验药物过敏反应的预防措施和紧急治疗计划（一种严重且潜在的威胁生命的过敏反应）在临床免疫学上是至关重要的紧急情况。 它的特征是突然出现了涉及多个器官系统的严重临床症状，由免疫或非免疫机制介导，并由各种具有多种致病途径的因素触发。 致命的过敏反应的病理特征包括急性肺部过度充气，喉头水肿，肺泡内出血，内脏充血，肺水肿和荨麻疹。 由于所有基于蛋白质的产品都有诱导过敏反应的风险，因此必须在启动临床试验之前制定紧急治疗计划。 研究医生和护士必须在治疗方案中进行彻底培训，熟练在管理的各个方面，并经常对研究中心进行评估，以确保在过敏反应时迅速而适当的干预。

在这项研究中，对研究药物的过敏反应的详细预防措施和紧急治疗计划如下：

1. 理想情况下，每个受试者的第一剂和第二剂剂量应在救援室进行。 研究医师必须在管理前一天通知麻醉师。
2. 在接受药物管理之前，研究护士必须准备紧急药物和设备，重新确认对象的食品或药物过敏史，并就潜在的输液相关反应进行教育。 这些可能包括注射部位的反应（例如发红，燃烧，肿胀，疼痛），全身症状（例如发烧，发冷，发冷，头痛，皮肤发痒，皮疹，喉咙发痒，咳嗽，心动过速，心痛，触诊，胸部紧密，胸腔，呼吸困难，头晕，头晕，心跳加度障碍），并在心理上进行了调查，并忽略了障碍。 这样可以确保受试者保持警惕，并促进输液期间的密切监测。
3. 如果未使用心脏监测设备，请在初次输注前的前2小时内每15分钟，然后在2、3和4小时测量生命体征。
4. 在输液期间，研究护士必须与该受试者保持联系，研究医师应每15-30分钟进行一次评估。
5. 如果发生输注反应的迹象，请立即停止输注，测量血压，通知医生并密切监测受试者的病情。
6. 研究医生必须根据临床表现及时评估受试者的状况，并开始适当的治疗方法。 对于复杂或关键案件，必须同时通知部门负责人。 In the event of an acute allergic reaction, place the subject in a prone or head-down position, ensure airway patency and oxygenation, establish at least two intravenous lines for rapid fluid resuscitation, and administer anti-allergic medications (e.g., hydrocortisone sodium succinate, dexamethasone, 10% calcium gluconate, epinephrine, ipecac) as directed. 立即通知麻醉师为气管插管做准备。
7. 连续监控受试者的状况，直到生命体征稳定为止。
8. 向主题及其家人保证。

9. 复苏完成后，医师必须立即记录复苏细节。

   7）在接受adebrelimab治疗的患者中，已经报道了特定的免疫介导的不良反应免疫介导的不良反应，包括严重和致命病例。 这些反应可能在治疗中停用期间或之后会发生，并可能影响任何器官系统。

   必须由医生评估和管理可疑的免疫介导的不良反应，以排除替代病因。 大多数免疫介导的不良反应都是可逆的，可以通过暂时停用该药物，启动皮质类固醇治疗和/或提供支持性护理来管理。 大多数2级的治疗应被保留，并选择3级和4级免疫介导的不良反应。 4级需要永久性停药，并选择3级免疫介导的不良反应。 对于3级和4级和选择2级免疫介导的不良反应，请施用1-2 mg/kg/day泼尼松（或同等）和其他疗法，如临床上所示，直到症状改善至≤1级为止。

   皮质类固醇应在至少一个月内逐渐逐渐变细，以防止不良反应的恶化或复发。 如果尽管皮质类固醇疗法持续存在或恶化，则应开始非皮质固醇免疫抑制疗法。

   如果发生以下任何一种情况，则需要永久性停产：反复介导的不良反应，未能在上次剂量（不包括内分泌疾病）的12周内改善对0-1级的2或3级免疫介导的不良反应，或者无法在12周内缩小皮质类固醇的锥形固醇taper taper corticostioss in 12周内的prednisone等等。

   在细胞因子释放综合征（CRS）的情况下，请参阅2020 CSCO管理的恶性血液学疾病指南。

   4。在本研究中不允许治疗和随访治疗，除了曲妥尼和阿甘美霉菌干预措施。 但是，研究人员必须根据受试者的临床状况提供适当的管理。

   评估将每月进行治疗的前三个月进行，然后每三个月进行一次。 在停用药物后的3个月，6个月，1年，2年和3年中，将进行其他评估。