Адебрелимаб в сочетании с траметинибом при лечении рефрактерного рецидивирующего гистиоцитоза клеток Лангерганса у детей и подростков

1. Период исследований и лечения 1) Предварительная обработка: пациенты получают траметиниб в течение 1-2 недель (максимум 2 недели) на основе опухолевой нагрузки. Для людей с плохим ответом на лечение (определяемое как минимум один показатель активности заболевания, исключая маркеры крови, более 1), цитарабин (100 мг/м² один раз в день) вводится через 12-часовую непрерывную инфузию в течение 2-4 дней, начиная с 11-го дня.

2) Комбинированная терапия: каждый цикл длится 28 дней. Адебрелимаб вводится в день 1, а траметиниб дается в дни 22-28. Этот режим повторяется в течение 6 циклов.

3) Режим лечения и корректировка дозировки:

1. Дозирование траметиниба: для пациентов <6 лет доза составляет 0,032 мг/кг/день; Для пациентов ≥ 6 лет доза составляет 0,025 мг/кг/день. Он вводится в дни 1-7. Корректировки дозы не требуется, но лечение должно быть навсегда прекращено в случаях осложнений 4 степени, включая, помимо прочего, тромбоэмболизм глубокой вены, легочная эмболия, абсолютное снижение LVEF> 20% от исходной или окклюзии вен сетчатки.

2. Дозирование AdebRelimab: доза составляет 20 мг/кг на введение, титруя в течение 60 минут.

   2. Доступность исследуемых лекарств/лечения

   1. Траметиниб изготовлен GlaxoSmithkline Manufacturing S.P.A .. Адрес компании: через A.Fleming, 2-Verona 37135.alialia (Италия). Импортированный номер регистрации лекарств: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab производится Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, № 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou, зона свободной торговли пилота, Китай (Цзянсу), государственная лицензия на наркотики № S2023306.

      -Генеральное название: инъекция AdeBrelimab

      -Trade Имя: Ариэль

      -английское название: adebrelimab inception

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Кактивный ингредиент: Адебрелимаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на лиганд 1 (PD-L1).

      -Порации: сахароза, сукциновая кислота, гидроксид натрия, полисорбат 80 и вода для инъекции.

      • Свойства: продукт представляет собой прозрачную жидкость, от бесцветного до светло -желтого.

      • Технические характеристики: 600 мг (12 мл)/флакон

        3. Метод назначения и корректировка дозировки

   1. Метод введения. Инфузия должна вводить в течение 30-60 минут с максимальным временем инфузии 2 часа. Внутривенное введение противопоказано для этого продукта.

   2. Конфигурация лекарственного средства

      Инструкции по разведению и подготовке:

      Этот продукт предназначен для внутривенного введения и должен быть разбавлен и обоснован медицинским работником:

      -Вуально осмотрите инъекцию адебрелимаба на наличие твердых частиц или обесцвечивания до использования. Решение должно выглядеть бесцветным и бледно -желтым. Не используйте, если наблюдаются частицы или обесцвечивание.

      -Войте необходимую дозу от инъекции аднельмаб и медленно вводите ее в инфузионный пакет, содержащий 0,9% инъекции хлорида натрия или 5% инъекции глюкозы. Аккуратно переверните сумку, чтобы обеспечить тщательное смешивание. Конечная разбавленная концентрация должна варьироваться от 0,5 мг/мл до 9 мг/мл. Поскольку в этом продукте не хватает консервантов, асептические методы должны строго следовать во время подготовки.

      -Лей этот продукт только для единого использования. Отбросьте любую неиспользованную часть флакона.

      • Утилизировать неиспользованные лекарства или отходы в соответствии с местными правилами.
   3. Скорость инфузии Инфузия должна быть введена более 30-60 минут с максимальной продолжительностью инфузии 2 часа. Внутривенное введение противопоказано для этого продукта.

   4. Меры предосторожности для инфузии. Набор инфузии, оснащенный встроенным фильтром 0,2 мкм или 0,22 мкм, должен использоваться для введения.

      -Тот же набор инфузии не должен использоваться для одновременного введения других лекарств.

      -разбавленный продукт должен быть введен немедленно. Если немедленное использование невозможно, раствор может храниться при комнатной температуре в течение до 4 часов (включая хранение в инфузионном мешке и продолжительность инфузии) или при охлаждении (2-8 ° C) в течение до 24 часов (начиная с времени разведения). Если в холодильнике, позвольте раствору достичь комнатной температуры до введения. Замораживание продукта строго запрещено.

   5. Профилактика и лечение инфузионных реакций Предыдущие исследования показывают, что инфузионные реакции могут возникать при лекарствах, аналогичных IMM01. Эти реакции связаны с такими факторами, как тип тела субъекта, возраст, сопутствующие заболевания, асептические методы во время инфузии и скорость инфузии. Реакции инфузии, особенно аллергические реакции, могут быстро прогрессировать и создавать опасные для жизни риски, что требует пристального внимания.

      Во время инфузии исследователи должны внимательно следить за жизненно важными признаками пациента и наблюдать за такими симптомами, как реакции в местах инъекции, сыпь, головокружение, головная боль, артралгия, желудочно -кишечные расстройства, подкожное кровотечение, зуд, пальпитация, стеснение груди, тошнота, рвота, черный стул, гематура и изменения в ментальном состоянии.

      Любой дискомфорт пациента должен быть немедленно рассмотрен, а подробные записи должны храниться.

      Если аллергические реакции от легкой или умеренной (например, крапивница, зуд, лихорадка, озноб) возникают во время инфузии, введение должно быть немедленно приостановлено. Исследователь определит, следует ли возобновить инфузию после восстановления пациента, потенциально снижая скорость инфузии и продлив продолжительность инфузии как считается подходящей. Если профилактические препараты до инфузии не вводили, глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты, антифыретики или анальгетики могут вводить при тесном наблюдении.

   6. Профилактические меры и план неотложной помощи для анафилаксии испытательных препаратов анафилаксия, тяжелая и потенциально опасная для жизни аллергическая реакция, представляет собой критическую чрезвычайную ситуацию при клинической иммунологии. Он характеризуется внезапным началом тяжелых клинических симптомов с участием нескольких систем органов, опосредованных иммунными или неиммунными механизмами, и вызванным различными факторами с различными патогенными путями. Патологические особенности фатальной анафилаксии включают острую легочную гиперинфляцию, отек гортани, внутри-альвеолярное кровоизлияние, висцеральное застой, отек легких и кражиорию. Поскольку все продукты на основе белка несут риск индукции анафилаксии, важно составить план неотложной помощи до начала клинических испытаний. Исследовательские врачи и медсестры должны быть тщательно обучены протоколу лечения, опытными для всех аспектов управления и регулярно оцениваются исследовательским центром, чтобы обеспечить быстрое и соответствующее вмешательство в случае анафилаксии.

В этом исследовании были установлены подробные превентивные меры и планы неотложной лечения для аллергических реакций на исследовательское препарат:

1. Первая и вторая доза для каждого субъекта в идеале следует вводить в спасательную комнату. Врач исследования должен уведомить анестезиолога за день до администрирования.
2. Перед Управлением по лекарственным средствам медсестра должна готовить экстренные лекарства и оборудование, подтвердить историю аллергии на пищевую или лекарственную плату субъекта и обучать субъекта о потенциальных реакциях, связанных с инфузией. Они могут включать реакции на участке инъекций (например, покраснение, сжигание, отек, боль), системные симптомы (например, лихорадка, озноб, головная боль, зуд кожа, сыпь, зуд в горле, каша, тахикардия, пальпитация, стеснение груди, постельную статус, головокружение, артралгию, гастроновые нарушения) и изменений и изменений. Это гарантирует, что субъекты остаются бдительными и облегчает тщательный мониторинг во время инфузии.
3. Если оборудование для мониторинга сердца не используется, измеряйте жизненно важные признаки каждые 15 минут в течение первых 2 часов до начальной инфузии и через 2, 3 и 4 часа после этого.
4. Во время инфузии исследовательская медсестра должна оставаться с субъектом, а врач-исследователь должен проводить оценки каждые 15-30 минут.
5. Если возникают признаки инфузионной реакции, немедленно прекратите инфузию, измеряйте артериальное давление, уведомит врача и внимательно следит за состоянием субъекта.
6. Исследовательский врач должен незамедлительно оценить состояние субъекта на основе клинических проявлений и инициировать соответствующее лечение. Для сложных или критических случаев руководитель департамента должен быть уведомлен одновременно. В случае острой аллергической реакции поместите субъект в положении с летой или головой, обеспечивайте проходимость и оксигенацию дыхательных путей, установите по меньшей мере две внутривенные линии для быстрой реанимации жидкости и вводить антиаллергические препараты (например, гидрокортизон натрий, дексаметазон, 10% кальциум глюконат, эпонефрин, ipecac). Немедленно уведомить анестезиолога для подготовки к эндотрахеальной интубации.
7. Непрерывно контролируйте состояние субъекта, пока жизненно важные признаки стабилизируются.
8. Обеспечить уверенность в предмете и членах их семьи.

9. После завершения реанимации врач должен незамедлительно документировать детали реанимации.

   7) Специфические иммун-опосредованные побочные реакции иммунные побочные реакции, включая тяжелые и фатальные случаи, были зарегистрированы у пациентов, получавших адебрелимаб. Эти реакции могут возникать во время или после прекращения терапии и могут влиять на любую систему органов.

   Подозреваемые иммуноопосредованные побочные реакции должны быть оценены и управляются врачом, чтобы исключить альтернативную этиологию. Большинство иммуноопосредованных побочных реакций являются обратимыми и могут управляться путем временного прекращения препарата, инициируя терапию кортикостероидами и/или оказывая вспомогательную помощь. Терапия должна быть удержана для большинства иммунных побочных реакций 2 и 4 степени. Постоянное прекращение необходимо для иммунных побочных реакций 4-го класса 3 и выбранных побочных реакций. Для 3 и 4 степени и выбранные иммунные опосредованные побочные реакции 2 класса, введение 1-2 мг/кг/день преднизон (или эквивалент) и другие методы лечения, как клинически указано до тех пор, пока симптомы не улучшатся до ≤ степени 1.

   Кортикостероиды должны быть конированы постепенно в течение по крайней мере одного месяца, чтобы предотвратить ухудшение или рецидив побочных реакций. Если симптомы сохраняются или ухудшаются, несмотря на терапию кортикостероидами, следует инициировать некортикостероидную иммуносупрессивную терапию.

   Постоянное прекращение необходимо, если какое-либо из следующего происходит: рецидивирующие иммунные побочные реакции 3-го степени, неспособность улучшить иммуноопосредованные побочные реакции 2 или 3 степени (исключая эндокринные расстройства) или неспособность к коническому кортикостероидам до ≤10 мг/день эквивалентов в течение 12 недель.

   В случаях синдрома высвобождения цитокинов (CRS) см. Руководство CSCO 2020 года для лечения злокачественных гематологических заболеваний.

   4. Лечение и последующее наблюдение. В этом исследовании не разрешено сопутствующее лечение, за исключением вмешательств траметиниба и адебрелимаба. Тем не менее, следователи должны обеспечить соответствующее управление на основе клинического состояния субъекта.

   Оценки будут проводиться ежемесячно в течение первых трех месяцев лечения, а затем каждые три месяца. Дополнительные оценки будут проходить через 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, 2 года и 3 года после прекращения препарата.