Adebrelimab kombineret med trametinib i behandlingen af ​​ildfast tilbagevendende Langerhans -cellehistiocytose hos børn og unge

1. Forskning og behandlingsperiode 1) Forbehandling: Patienter modtager trametinib i 1-2 uger (maksimalt 2 uger) baseret på tumorbelastning. For dem med en dårlig behandlingsrespons (defineret som mindst en sygdomsaktivitetsresultat, ekskl. Blodmarkører, over 1), administreres cytarabin (100 mg/m² en gang dagligt) via 12-timers kontinuerlig infusion i 2-4 dage, der starter på dag 11.

2) Kombinationsterapi: Hver cyklus varer 28 dage. Adebrelimab administreres på dag 1, og trametinib gives på dage 22-28. Dette regime gentages i 6 cyklusser.

3) Medicineringsregime og doseringsjustering:

1. Trametinib -dosering: For patienter <6 år er dosis 0,032 mg/kg/dag; For patienter ≥ 6 år er dosis 0,025 mg/kg/dag. Det administreres på dag 1-7. Ingen dosisjusteringer er påkrævet, men behandlingen skal seponeres permanent i tilfælde af klasse 4 -komplikationer, herunder, men ikke begrænset til dyb venetromboembolisme, lungeemboli, et absolut fald i LVEF> 20% fra baseline eller nethindevenens okklusion.

2. Adebrelimab -dosering: Dosis er 20 mg/kg pr. Administration, titreret over 60 minutter.

   2. Tilgængelighed af undersøgelsesmedicin/behandlinger

   1. Trametinib er fremstillet af GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Virksomhedsadresse: Via A.Fleming, 2-Verona 37135.ITALIA (Italien). Importeret lægemiddelregistreringsnummer: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab er fremstillet af Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, nr. 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou Area, Pilot Free Trade Zone, Kina (Jiangsu), statens lægemiddellicens nr. S20233106.

      -Generisk navn: adebrelimab injektion

      -Trade Navn: Ariel

      -Glish Navn: Adebrelimab -injektion

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Active ingrediens: adebrelimab er et humaniseret monoklonalt antistof, der er målrettet mod programmeret dødligand 1 (PD-L1).

      -Excipients: saccharose, succinsyre, natriumhydroxid, polysorbat 80 og vand til injektion.

      • Egenskaber: Produktet er en klar væske, der spænder fra farveløs til lysegul.

      • Specifikationer: 600 mg (12 ml)/hætteglas

        3.Ministrationsmetode og doseringsjustering

   1. Administrationsmetode Infusionen skal administreres over 30 til 60 minutter med en maksimal infusionstid på 2 timer. Intravenøs administration er kontraindiceret til dette produkt.

   2. Lægemiddelkonfiguration

      Fortyndings- og forberedelsesinstruktioner:

      Dette produkt er beregnet til intravenøs administration og skal fortyndes og dispenseres af en sundhedspersonale:

      -Sprøvning Inspicér adebrelimab -injektion for partikler eller misfarvning inden brug. Løsningen skal forekomme farveløs for at blegegul. Brug ikke, hvis partikler eller misfarvning observeres.

      -Withdraw den krævede dosis fra adebrelimab -injektion og langsomt injicerer den i en infusionspose indeholdende 0,9% natriumchloridinjektion eller 5% glukoseinjektion. Inverter forsigtigt posen for at sikre grundig blanding. Den endelige fortyndede koncentration skal variere fra 0,5 mg/ml til 9 mg/ml. Da dette produkt mangler konserveringsmidler, skal aseptiske teknikker strengt følges under forberedelse.

      -Dette produkt er kun til engangsbrug. Kasser enhver ubrugt del af hætteglasset.

      • Bortskaf ubrugt medicin eller affaldsmaterialer i overensstemmelse med lokale regler.
   3. Infusionshastighed Infusionen skal administreres over 30 til 60 minutter med en maksimal infusionsvarighed på 2 timer. Intravenøs administration er kontraindiceret til dette produkt.

   4. Forholdsregler for infusion Et infusionssæt udstyret med en 0,2 um eller 0,22μm in-line filter skal bruges til administration.

      -Det samme infusionssæt må ikke bruges til samtidig administration af andre lægemidler.

      -Det fortyndede produkt skal administreres øjeblikkeligt. Hvis øjeblikkelig brug ikke er mulig, kan opløsningen opbevares ved stuetemperatur i op til 4 timer (inklusive opbevaring i infusionsposen og infusionsvarigheden) eller under køling (2-8 ° C) i op til 24 timer (startende fra fortyndingstidspunktet). Hvis det er kølet, skal du lade løsningen nå stuetemperatur inden administration. Frysning af produktet er strengt forbudt.

   5. Forebyggelse og håndtering af infusionsreaktioner Tidligere undersøgelser indikerer, at infusionsreaktioner kan forekomme med lægemidler, der ligner IMM01. Disse reaktioner er forbundet med faktorer såsom individets kropstype, alder, samtidige sygdomme, aseptiske teknikker under infusion og infusionshastighed. Infusionsreaktioner, især allergiske reaktioner, kan gå hurtigt videre og udgøre livstruende risici, hvilket kræver nøje opmærksomhed.

      Under infusion skal efterforskere nøje overvåge patientens vitale tegn og observere for symptomer som reaktioner på injektionsstedet, udslæt, svimmelhed, hovedpine, arthralgi, gastrointestinale forstyrrelser, subkutant blødning, kløe, hjertebanken, brysttæthed, kvalme, opkastning, sort afføring, hematuria og ændringer i mental status.

      Ethvert ubehag i patienten skal straks behandles, og detaljerede poster skal opretholdes.

      Hvis milde til moderate allergiske reaktioner (f.eks. Urticaria, kløe, feber, kulderystelser) forekommer under infusion, skal administration straks suspenderes. Undersøgeren vil afgøre, om man skal genoptage infusion, efter at patienten gendannes, potentielt reducerer infusionshastigheden og forlænger infusionsvarigheden, som det anses for passende. Hvis der ikke blev indgivet nogen præinfusionsprofylaktiske medikamenter, kan glukokortikosteroider, antihistaminer, antipyretika eller smertestillende midler administreres under nøje observation.

   6. Forebyggende foranstaltninger og nødbehandlingsplan for anafylaksi af forsøgsmedicinske anafylaksi, en alvorlig og potentielt livstruende allergisk reaktion, repræsenterer en kritisk nødsituation i klinisk immunologi. Det er kendetegnet ved en pludselig begyndelse af alvorlige kliniske symptomer, der involverer flere organsystemer, medieret af immun- eller ikke-immunmekanismer, og udløst af forskellige faktorer med forskellige patogene veje. Patologiske træk ved dødelig anafylaksi inkluderer akut lungehyperinflation, laryngeal ødemer, intra-alveolær blødning, visceral overbelastning, lungeødem og urticaria. Da alle proteinbaserede produkter har risikoen for at inducere anafylaksi, er det vigtigt at etablere en akut behandlingsplan, inden de påbegynder kliniske forsøg. Forskningslæger og sygeplejersker skal trænes grundigt i behandlingsprotokollen, dygtige i alle aspekter af ledelsen og vurderes regelmæssigt af forskningscentret for at sikre hurtig og passende indgriben i tilfælde af anafylaksi.

I denne undersøgelse blev detaljerede forebyggende foranstaltninger og nødbehandlingsplaner for allergiske reaktioner på undersøgelsesmedicinen etableret som følger:

1. Den første og anden doser for hvert emne skal ideelt administreres i redningsrummet. Undersøgelseslæge skal underrette anæstesiologen en dag før administration.
2. Før lægemiddeladministration skal forskningssygeplejersken forberede nødmedicin og udstyr, der bekræfter emnets historie med mad- eller lægemiddelallergier og uddanne emnet om potentielle infusionsrelaterede reaktioner. Disse kan omfatte reaktioner på injektionssteder (f.eks. Rødhed, forbrænding, hævelse, smerter), systemiske symptomer (f.eks. Feber, kulderystelser, hovedpine, kløende hud, udslæt, kløe i halsen, hoste, takykardi, håndtering af bryst, dyspna, svimmelhed, arthralgia, gastrointestinalforstyrrelser) og ændringer i mental status. Dette sikrer, at emner forbliver årvågen og letter tæt overvågning under infusion.
3. Hvis der ikke bruges hjerteovervågningsudstyr, skal du måle vitale tegn hvert 15. minut i løbet af de første 2 timer før den indledende infusion og ved 2, 3 og 4 timer derefter.
4. Under infusion skal sygeplejersken forblive hos emnet, og studielægen skal foretage vurderinger hvert 15.-30.
5. Hvis der opstår tegn på en infusionsreaktion, skal du straks afbryde infusionen, måle blodtryk, underrette lægen og overvåge nøje individets tilstand.
6. Forskningslægen skal straks vurdere individets tilstand baseret på kliniske manifestationer og igangsætte passende behandling. I komplekse eller kritiske sager skal afdelingslederen underrettes samtidig. I tilfælde af en akut allergisk reaktion skal du placere emnet i en tilbøjelig eller nedadgående position, sikre luftvejspatency og oxygenation, etablere mindst to intravenøse linjer til hurtig væskeoplivning og administrere anti-allergisk medicin (f.eks. Hydrocortison-natrium-succinat, dexamethason, 10% calcium gluconat, epinephrine, IPECAC) som dirigeret. Underret straks anæstesiologen til at forberede sig på endotracheal intubation.
7. Overvåg kontinuerligt motivets tilstand, indtil vitale tegn stabiliseres.
8. Giv forsikring til emnet og deres familiemedlemmer.

9. Efter afslutningen af ​​genoplivning skal lægen straks dokumentere genoplivningsdetaljerne.

   7) Specifikke immunmedierede bivirkninger Immunmedierede bivirkninger, herunder alvorlige og dødelige tilfælde, er rapporteret hos patienter behandlet med adebrelimab. Disse reaktioner kan forekomme under eller efter seponering af terapi og kan påvirke ethvert organsystem.

   Mistænkte immunmedierede bivirkninger skal evalueres og styres af en læge for at udelukke alternative etiologier. De fleste immunmedierede bivirkninger er reversible og kan styres ved midlertidigt at afbryde lægemidlet, indlede kortikosteroidbehandling og/eller yde understøttende pleje. Terapi skal tilbageholdes for de fleste grad 2 og vælger grad 3 og 4 immunmedierede bivirkninger. Permanent seponering er påkrævet for grad 4 og vælg grad 3 immunmedierede bivirkninger. For grad 3 og 4 og vælg grad 2 immunmedierede bivirkninger, administrerer 1-2 mg/kg/dag prednison (eller tilsvarende) og andre terapier som klinisk indikeret, indtil symptomerne forbedres til ≤ grad 1.

   Kortikosteroider skal gradvist tilspidses over mindst en måned for at forhindre forværring eller gentagelse af bivirkninger. Hvis symptomer vedvarer eller forværres på trods af kortikosteroidbehandling, bør ikke-kortikosteroidimmunsuppressiv terapi initieres.

   Permanent seponering er påkrævet, hvis et af følgende forekommer: tilbagevendende grad 3 immunmedierede bivirkninger, manglende forbedring af grad 2 eller 3 immunmedierede bivirkninger på grad 0-1 inden for 12 uger efter den sidste dosis (eksklusive endokrine lidelser) eller manglende evne til at tilspidsende corticosteroider til ≤10 mg/dag prednisonækvivalenter inden for 12 uger af de sidste dose.

   I tilfælde af cytokinfrigørelsessyndrom (CRS) henvises til 2020 CSCO -retningslinjerne for håndtering af ondartede hæmatologiske sygdomme.

   4. Behandling og opfølgning Der er ingen samtidige behandlinger tilladt i denne undersøgelse bortset fra trametinib- og adebrelimab-interventioner. Imidlertid skal efterforskere give passende styring baseret på individets kliniske tilstand.

   Evalueringer vil blive gennemført månedligt i de første tre måneder af behandlingen, efterfulgt af derefter hver tredje måned. Yderligere vurderinger vil forekomme efter 3 måneder, 6 måneder, 1 år, 2 år og 3 år efter ophør af medikamentet.