Adebelimab in Kombination mit Trametinib bei der Behandlung der refraktären rezidivierenden Langerhans -Zellhistiozytose bei Kindern und Jugendlichen

1. Forschungs- und Behandlungszeit 1) Vorbehandlung: Patienten erhalten Trametinib 1-2 Wochen (maximal 2 Wochen) basierend auf der Tumorbelastung. Für diejenigen mit einer schlechten Behandlungsreaktion (definiert als mindestens einer Krankheitsaktivitätsbewertung, ausgenommen Blutmarker mehr als 1), wird Cytarabin (100 mg/m² einmal täglich) ab Tag 11 über eine 12-stündige kontinuierliche Infusion für 2-4 Tage verabreicht.

2) Kombinationstherapie: Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Adebelimab wird am 1 Tag und Trametinib an den Tagen 22-28 verabreicht. Dieses Regime wird für 6 Zyklen wiederholt.

3) Medikamentenregime und Dosierungsanpassung:

1. Trametinib -Dosierung: Für Patienten <6 Jahre beträgt die Dosis 0,032 mg/kg/Tag; Für Patienten ≥ 6 Jahre beträgt die Dosis 0,025 mg/kg/Tag. Es wird an den Tagen 1-7 verabreicht. Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich, aber die Behandlung sollte in Fällen von Komplikationen Grads 4 dauerhaft abgesetzt werden, einschließlich, aber nicht auf tiefe Vena -Thromboembolie, Lungenembolie, eine absolute Abnahme von LVEF> 20% gegenüber Basislinie oder Verschluss der Netzhautvene.

2. Adebelimab -Dosierung: Die Dosis beträgt 20 mg/kg pro Verabreichung, titriert über 60 Minuten.

   2. Verfügbarkeit von Untersuchungsmedikamenten/Behandlungen

   1. Trametinib wird von GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Registrierungsnummer für importierte Drogen: H20190068, H20190069.

   2. Adebelimab wird von Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, Nr. 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou Area, Pilot Free Trade Zone, China (Jiangsu), staatliche Arzneimittellizenz Nr. S20233106 hergestellt.

      -Generischer Name: Adebelimab -Injektion

      -Trade Name: Ariel

      -Glischer Name: Adebelimab -Injektion

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Aktiver Inhaltsstoff: Adebelimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der programmierter Todesligand 1 (PD-L1) abzielt.

      -Excipients: Saccharose, Succinsäure, Natriumhydroxid, Polysorbat 80 und Wasser zur Injektion.

      • Eigenschaften: Das Produkt ist eine klare Flüssigkeit, die von farblos bis hellgelb reicht.

      • Spezifikationen: 600 mg (12 ml)/Fläschchen

        3. Verabreichungsmethode und Dosierungsanpassung

   1. Verabreichungsmethode Die Infusion sollte über 30 bis 60 Minuten mit einer maximalen Infusionszeit von 2 Stunden verabreicht werden. Die intravenöse Verabreichung ist für dieses Produkt kontraindiziert.

   2. Arzneimittelkonfiguration

      Verdünnung und Vorbereitung Anweisungen:

      Dieses Produkt ist für die intravenöse Verabreichung gedacht und muss von einem medizinischen Fachmann verwässert und abgegeben werden:

      -Inspizieren Sie die Adebelimab -Injektion auf Partikel oder Verfärbung vor der Verwendung. Die Lösung sollte farblos zu hellgelb erscheinen. Verwenden Sie nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.

      -Mit der erforderlichen Dosis aus der Adebelimab -Injektion und in einem Infusionsbeutel mit 0,9% Natriumchloridinjektion oder 5% Glukoseinjektion langsam injizieren. Die Beutel vorsichtig umkehren, um eine gründliche Mischung zu gewährleisten. Die endgültige verdünnte Konzentration sollte zwischen 0,5 mg/ml bis 9 mg/ml liegen. Da dieses Produkt keine Konservierungsstoffe gibt, müssen aseptische Techniken während der Vorbereitung streng befolgt werden.

      -Dieses Produkt ist nur für den einzelnen Gebrauch gedacht. Verwerfen Sie einen ungenutzten Teil des Fläschchens.

      • Entsorgen Sie nicht verwendete Medikamente oder Abfallmaterialien in Übereinstimmung mit lokalen Vorschriften.
   3. Infusionsrate Die Infusion sollte über 30 bis 60 Minuten mit einer maximalen Infusionsdauer von 2 Stunden verabreicht werden. Die intravenöse Verabreichung ist für dieses Produkt kontraindiziert.

   4. Vorsichtsmaßnahmen für die Infusion Ein Infusionssatz, der mit einem Inline-Filter von 0,2 μm oder 0,22 μm ausgestattet ist, muss zur Verabreichung verwendet werden.

      -Selbe Infusionssatz darf nicht zur gleichzeitigen Verabreichung anderer Arzneimittel verwendet werden.

      -Das verdünntes Produkt sollte sofort verabreicht werden. Wenn unmittelbar nicht möglich ist, kann die Lösung für bis zu 4 Stunden (einschließlich Lagerung in der Infusionsbeutel- und Infusionsdauer) oder unter Kühlung (2-8 ° C) für bis zu 24 Stunden (ab dem Zeitpunkt der Verdünnung) bei Raumtemperatur gespeichert werden. Lassen Sie die Lösung vor der Verabreichung die Raumtemperatur erreichen. Das Einfrieren des Produkts ist strengstens verboten.

   5. Prävention und Behandlung von Infusionsreaktionen frühere Studien zeigen, dass Infusionsreaktionen bei ähnlichen Arzneimitteln wie Imm01 auftreten können. Diese Reaktionen sind mit Faktoren wie dem Körpertyp, dem Alter, dem Alter, dem gleichzeitigen Erkrankungen, dem aseptischen Techniken des Probanden und der Infusionsrate verbunden. Infusionsreaktionen, insbesondere allergische Reaktionen, können schnell voranschreiten und lebensbedrohliche Risiken darstellen, was genau aufmerksam ist.

      Während der Infusion müssen die Ermittler die Vitalzeichen des Patienten genau überwachen und Symptome wie Reaktionen für Injektionsstelle, Hautausschlag, Schwindel, Kopfschmerzen, Arthralgie, gastrointestinale Störungen, subkutane Blutungen, Juckreiz, Palpitationen, Bruststörungen, Schwärme, Erbrechen, schwarze Stuhls, Hämaturen und Veränderungen bei psychischer Status beobachten.

      Jegliche Beschwerden des Patienten müssen sofort behandelt werden, und detaillierte Aufzeichnungen sollten beibehalten werden.

      Wenn leichte bis mittelschwere allergische Reaktionen (z. B. Urtikaria, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost) während der Infusion auftreten, muss die Verabreichung sofort suspendiert werden. Der Ermittler bestimmt, ob die Infusion nach dem Erholung des Patienten wieder aufgenommen werden soll, wodurch die Infusionsrate reduziert und die Infusionsdauer als angemessen erweitert wird. Wenn keine vorinfusionsprophylaktischen Medikamente verabreicht wurden, können Glukokortikosteroide, Antihistaminika, Antipyretika oder Analgetika unter enger Beobachtung verabreicht werden.

   6. Vorbeugende Maßnahmen und Notfallbehandlungsplan für die Anaphylaxie von Studienmedikamentenanaphylaxie, eine schwere und potenziell lebensbedrohliche allergische Reaktion, stellt einen kritischen Notfall in der klinischen Immunologie dar. Es ist durch einen plötzlichen Einsetzen schwerer klinischer Symptome gekennzeichnet, die mehrere Organsysteme betreffen, die durch Immun- oder Nicht-Immunmechanismen vermittelt und durch verschiedene Faktoren mit verschiedenen pathogenen Wegen ausgelöst werden. Zu den pathologischen Merkmalen der tödlichen Anaphylaxie gehören eine akute Lungenhyperinflation, Laryngealödem, intra-alveoläre Blutung, viszerale Stauung, Lungenödem und Urtikaria. Da alle Produkte auf Proteinbasis das Risiko haben, eine Anaphylaxie zu induzieren, ist es wichtig, einen Notfallbehandlungsplan vor der Initiierung klinischer Studien zu errichten. Forschungsärzte und Krankenschwestern müssen im Behandlungsprotokoll gründlich geschult werden, was in allen Aspekten des Managements kompetent ist, und regelmäßig vom Forschungszentrum bewertet werden, um im Falle einer Anaphylaxie eine sofortige und angemessene Intervention sicherzustellen.

In dieser Studie wurden detaillierte vorbeugende Maßnahmen und Notfallbehandlungspläne für allergische Reaktionen auf das Untersuchungsmittel wie folgt festgelegt:

1. Die erste und zweite Dosen für jedes Thema sollte idealerweise im Rettungsraum verabreicht werden. Der Studienarzt muss den Anästhesisten einen Tag vor der Verabreichung benachrichtigen.
2. Vor der Arzneimittelverwaltung muss die Forschungsschwester Notfallmedikamente und -ausrüstung vorbereiten, die Vorgeschichte von Nahrungsmitteln oder Drogenallergien durch das Thema bestätigen und das Thema über potenzielle Reaktionen im Zusammenhang mit Infusionen informieren. Dazu können Reaktionen zur Injektionsstelle (z. B. Rötung, Verbrennung, Schwellung, Schmerzen), systemische Symptome (z. B. Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Juckreiz, Hautausschläge, Halsjucken, Husten, Tachykardien, Palpitationen, Brustnutzung, Dyspnnea-Störungen, Dyspnea, Dyspneea, Dyspnea, Dyspnea, Dyspnea, Damenstörungen, Dampfstatus, Dachintenstatus, Dachintenstatus, Dachintenstatus, Dachintenstatus, Dachintenstatus. Dies stellt sicher, dass die Probanden wachsam bleiben und während der Infusion eine enge Überwachung erleichtern.
3. Wenn keine Herzüberwachungsgeräte verwendet werden, messen Sie in den ersten 2 Stunden vor der anfänglichen Infusion alle 15 Minuten die Vitalfunktionen und bei 2, 3 und 4 Stunden danach.
4. Während der Infusion muss die Studienschwester beim Subjekt bleiben, und der Untersuchungsarzt sollte alle 15 bis 30 Minuten Bewertungen durchführen.
5. Wenn Anzeichen einer Infusionsreaktion auftreten, stellen Sie die Infusion sofort ab, messen Sie den Blutdruck, benachrichtigen Sie den Arzt und überwachen Sie den Zustand des Probanden genau.
6. Der Forschungsarzt muss den Zustand des Probanden auf der Grundlage klinischer Manifestationen unverzüglich bewerten und eine angemessene Behandlung einleiten. Für komplexe oder kritische Fälle muss der Abteilungsleiter gleichzeitig benachrichtigt werden. Bei einer akuten allergischen Reaktion stellen Sie das Subjekt in eine anfällige oder Kopf-down-Position, sorgen Sie der Durchgängigkeit und Sauerstoffversorgung von Atemwege, stellen Sie mindestens zwei intravenöse Linien für eine schnelle Wiederbelebung der Flüssigkeit fest und verabreichen anti-allogaler Medikamente (z. B. Hydrocortison-Natrium-Succinat, Dexamethason, 10% Calciumgluconat, Ehephrine, Ipkinat, 1% Calcium-Gluconat. Benachrichtigen Sie den Anästhesisten sofort, sich auf die endotracheale Intubation vorzubereiten.
7. Überwachen Sie kontinuierlich den Zustand des Probanden, bis die Vitalfunktionen stabilisieren.
8. Beruhigung für das Thema und ihren Familienmitgliedern.

9. Nach Abschluss der Wiederbelebung muss der Arzt die Wiederbelebungsdetails umgehend dokumentieren.

   7) Spezifische immunvermittelte unerwünschte Reaktionen immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich schwerer und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten mit Adebelimab berichtet. Diese Reaktionen können während oder nach Absetzen der Therapie auftreten und jedes Organsystem beeinflussen.

   Verdächtige immunvermittelte Nebenwirkungen müssen von einem Arzt bewertet und verwaltet werden, um alternative Ätiologien auszuschließen. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Reaktionen sind reversibel und können behandelt werden, indem das Medikament vorübergehend eingestellt, die Kortikosteroid-Therapie initiiert und/oder eine unterstützende Versorgung bietet. Die Therapie sollte für die meisten Grad 2 und ausgewählten immunvermittelten Nebenwirkungen der Grad 2 und 4 ausgewählt werden. Eine dauerhafte Absage ist für den Grad 4 erforderlich und wählte die immunvermittelten Nebenwirkungen von Grad 3 aus. Für die immunvermittelten unerwünschten Reaktionen der Grad 3 und 4 und ausgewählt, verabreichen Sie 1-2 mg/kg/Tag Prednison (oder gleichwertig) und andere Therapien, die klinisch angegeben sind, bis sich die Symptome auf ≤ Grad 1 verbessern.

   Kortikosteroide sollten über mindestens einen Monat allmählich verjüngt werden, um eine Verschlechterung oder ein Wiederauftreten von Nebenwirkungen zu verhindern. Wenn die Symptome trotz der Kortikosteroidtherapie bestehen oder sich verschlimmern, sollten nicht-Corticosteroid-immunsuppressive Therapie eingeleitet werden.

   Eine dauerhafte Absetzung ist erforderlich, wenn eines der folgenden Folgen auftritt: Wiederkehrende immunvermittelte Nebenwirkungen der immunvermittelten Grad 3, die nicht in 12 Wochen nach der letzten Dosis (ohne endokrine Störungen endokrine Erkrankungen ausgeschlossene endokrine Erkrankungen ausgeschlossen) oder Unfähigkeit, Corticosteroids bis ≤10 mg/tagsübergreifende Störungen innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, innerhalb von 12 Wochen, zu verjüngen, zu verjüngen.

   In Fällen des Cytokin -Freisetzungssyndroms (CRS) finden Sie die CSCO -Richtlinien von 2020 für die Behandlung maligner hämatologischer Krankheiten.

   V. Die Ermittler müssen jedoch ein angemessenes Management auf der Grundlage der klinischen Erkrankung des Probanden anbieten.

   Die Bewertungen werden in den ersten drei Monaten der Behandlung monatlich durchgeführt, gefolgt von danach alle drei Monate. Zusätzliche Bewertungen werden nach 3 Monaten, 6 Monaten, 1 Jahr, 2 Jahren und 3 Jahren nach Absetzen des Arzneimittels stattfinden.