Adebrelimab combinado com o trametinibe no tratamento de histiocitose de células recorrentes de Langerhans refratárias em crianças e adolescentes

1. Período de pesquisa e tratamento 1) Pré-tratamento: Os pacientes recebem trametinibe por 1-2 semanas (máximo de 2 semanas) com base na carga do tumor. Para aqueles com uma resposta fraca do tratamento (definidos como pelo menos uma pontuação na atividade da doença, excluindo marcadores sanguíneos, maiores que 1), a citarabina (100 mg/m² uma vez ao dia) é administrada por infusão contínua de 12 horas por 2-4 dias, a partir do dia 11.

2) Terapia combinada: Cada ciclo dura 28 dias. O Adebrelimab é administrado no dia 1 e o trametinibe é dado nos dias 22-28. Este regime é repetido por 6 ciclos.

3) Regime de medicação e ajuste de dosagem:

1. Dosagem do trametinibe: Para pacientes <6 anos, a dose é de 0,032 mg/kg/dia; Para pacientes ≥ 6 anos, a dose é de 0,025 mg/kg/dia. É administrado nos dias 1-7. Não são necessários ajustes de dose, mas o tratamento deve ser interrompido permanentemente nos casos de complicações de grau 4, incluindo, entre outros, tromboembolismo da veia profunda, embolia pulmonar, uma diminuição absoluta na FEVE> 20% da linha de base ou a oclusão da veia da retina.

2. Dosagem de Adebrelimab: A dose é de 20 mg/kg por administração, titulada por 60 minutos.

   2. Disponibilidade de medicamentos/tratamentos investigacionais

   1. O trametinibe é fabricado pela GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Endereço da empresa: via A.Fleming, 2-Verona 37135.itália (Itália). Número de registro de medicamentos importados: H20190068, H20190069.

   2. A Adebrelimab é fabricada pela Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, nº 350 Fengli Street, Parque Industrial de Suzhou, área de Suzhou, zona de livre comércio piloto, China (Jiangsu), licença de medicamento estadual No. S20233106.

      -Nome generérico: injeção de Adebrelimab

      Nome do painel: Ariel

      -English Nome: Adebrelimab Injeção

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Ingrediente ativo: Adebrelimab é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado ao ligante da morte programado 1 (PD-L1).

      -Excipientes: sacarose, ácido succínico, hidróxido de sódio, polissorbato 80 e água para injeção.

      • Propriedades: O produto é um líquido claro, variando de incolor a amarelo claro.

      • Especificações: 600 mg (12 ml)/frasco

        3. Método de ministração e ajuste de dosagem

   1. Método de administração A infusão deve ser administrada por 30 a 60 minutos, com um tempo máximo de infusão de 2 horas. A administração intravenosa é contra -indicada para este produto.

   2. Configuração de medicamentos

      Instruções de diluição e preparação:

      Este produto é destinado à administração intravenosa e deve ser diluído e dispensado por um profissional de saúde:

      -Inspecione visivelmente a injeção de Adebrelimab em matéria de partículas ou descoloração antes do uso. A solução deve parecer incolor a amarelo pálido. Não use se for observado partículas ou descoloração.

      -Comitando a dose necessária da injeção de Adebrelimab e injete -a lentamente em um saco de infusão contendo injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de glicose a 5%. Inverta suavemente a bolsa para garantir uma mistura completa. A concentração final diluída deve variar de 0,5 mg/ml a 9 mg/ml. Como este produto carece de conservantes, as técnicas assépticas devem ser seguidas estritamente durante a preparação.

      -Este produto é apenas para uso único. Descarte qualquer parte não utilizada do frasco.

      • Descarte medicamentos ou resíduos não utilizados em conformidade com os regulamentos locais.
   3. Taxa de infusão A infusão deve ser administrada por 30 a 60 minutos, com uma duração máxima de infusão de 2 horas. A administração intravenosa é contra -indicada para este produto.

   4. Precauções para a infusão Um conjunto de infusão equipado com um filtro de 0,2μm ou 0,22μm de linha deve ser usado para administração.

      -O mesmo conjunto de infusão não deve ser usado para a administração simultânea de outros medicamentos.

      -O produto diluído deve ser administrado imediatamente. Se o uso imediato não for possível, a solução pode ser armazenada à temperatura ambiente por até 4 horas (incluindo armazenamento no saco de infusão e duração da infusão) ou sob refrigeração (2-8 ° C) por até 24 horas (a partir do momento da diluição). Se refrigerado, permita que a solução atinja a temperatura ambiente antes da administração. Congelar o produto é estritamente proibido.

   5. A prevenção e o manejo das reações de infusão estudos anteriores indicam que as reações de infusão podem ocorrer com medicamentos semelhantes ao IMM01. Essas reações estão associadas a fatores como o tipo de corpo do sujeito, idade, doenças concomitantes, técnicas assépticas durante a infusão e a taxa de infusão. As reações de infusão, particularmente as reações alérgicas, podem progredir rapidamente e representar riscos com risco de vida, exigindo muita atenção.

      Durante a infusão, os pesquisadores devem monitorar de perto os sinais vitais do paciente e observar os sintomas, como reações no local da injeção, erupção cutânea, tontura, dor de cabeça, artralgia, distúrbios gastrointestinais, sangramento subcutâneo, prurido, palpitações, tensão no peito, náusea, vomitantes, estoolas, hematuras, status de hematatura e troca de hematuras e hematuras e hematuras e alterações e alterações em alterações, na rigidez do peito, na náusea, na vomitação, nas escapatórios, hematuras, status de hematatura e hematuras e status de hemácia e hematuras e alterações e alterações na rigidez, na náusea, na vomitação, nas escuras, na hematatura, nas alterações e nas alterações, na rigidez, na náusea, na vomitação, nas escuras, nas hematuras, na alteração.

      Qualquer desconforto do paciente deve ser abordado imediatamente e registros detalhados devem ser mantidos.

      Se reações alérgicas leves a moderadas (por exemplo, urticária, coceira, febre, calafrios) ocorrem durante a infusão, a administração deve ser suspensa imediatamente. O investigador determinará se deve retomar a infusão após a recuperação do paciente, reduzindo potencialmente a taxa de infusão e estendendo a duração da infusão conforme considerado apropriado. Se nenhum medicamento profilático pré-infusão foi administrado, glicocorticosteróides, anti-histamínicos, antipiréticos ou analgésicos podem ser administrados sob observação estreita.

   6. Medidas preventivas e plano de tratamento de emergência para anafilaxia dos medicamentos para ensaios anafilaxia, uma reação alérgica grave e potencialmente com risco de vida, representa uma emergência crítica na imunologia clínica. É caracterizada por um início repentino de sintomas clínicos graves envolvendo vários sistemas orgânicos, mediados por mecanismos imunes ou não imunes e desencadeados por vários fatores com diversas vias patogênicas. As características patológicas da anafilaxia fatal incluem hiperinflação pulmonar aguda, edema laríngeo, hemorragia intra-alveolar, congestão visceral, edema pulmonar e urticária. Como todos os produtos à base de proteínas carregam o risco de induzir anafilaxia, é essencial estabelecer um plano de tratamento de emergência antes de iniciar os ensaios clínicos. Os médicos e enfermeiros de pesquisa devem ser completamente treinados no protocolo de tratamento, proficientes em todos os aspectos da gestão e avaliados regularmente pelo Centro de Pesquisa para garantir uma intervenção imediata e apropriada em caso de anafilaxia.

Neste estudo, foram estabelecidas medidas preventivas detalhadas e planos de tratamento de emergência para reações alérgicas ao medicamento investigacional da seguinte forma:

1. A primeira e a segunda doses para cada sujeito devem ser administradas idealmente na sala de resgate. O médico do estudo deve notificar o anestesista um dia antes da administração.
2. Antes da Administração de Medicamentos, o enfermeiro de pesquisa deve preparar medicamentos e equipamentos de emergência, reconfirmar o histórico de alergias de alimentos ou drogas do sujeito e educar o assunto sobre possíveis reações relacionadas à infusão. Estes podem incluir reações do local da injeção (por exemplo, vermelhidão, queima, inchaço, dor), sintomas sistêmicos (por exemplo, febre, calafrios, dor de cabeça, coceira, erupções cutâneas, coceira na garganta, tosse, taquicardia, palpitações, tensão de casca, dispna, distribuição, status, distridade, gastrocitações, suspensão, gás, suspensão, distribuição de metais, distritos, sutiãs, sujeira, sujeira. Isso garante que os sujeitos permaneçam vigilantes e facilitem o monitoramento próximo durante a infusão.
3. Se o equipamento de monitoramento cardíaco não for usado, meça sinais vitais a cada 15 minutos durante as primeiras 2 horas antes da infusão inicial e às 2, 3 e 4 horas depois.
4. Durante a infusão, a enfermeira do estudo deve permanecer com o assunto, e o médico do estudo deve realizar avaliações a cada 15 a 30 minutos.
5. Se ocorrerem sinais de reação de infusão, interrompa imediatamente a infusão, medem a pressão arterial, notifique o médico e monitore de perto a condição do sujeito.
6. O médico de pesquisa deve avaliar prontamente a condição do sujeito com base em manifestações clínicas e iniciar o tratamento apropriado. Para casos complexos ou críticos, o chefe do departamento deve ser notificado simultaneamente. In the event of an acute allergic reaction, place the subject in a prone or head-down position, ensure airway patency and oxygenation, establish at least two intravenous lines for rapid fluid resuscitation, and administer anti-allergic medications (e.g., hydrocortisone sodium succinate, dexamethasone, 10% calcium gluconate, epinephrine, ipecac) as directed. Notifique imediatamente o anestesiologista para se preparar para a intubação endotraqueal.
7. Monitore continuamente a condição do sujeito até que os sinais vitais se estabilizem.
8. Fornecer garantias ao assunto e aos membros de seus familiares.

9. Após a conclusão da ressuscitação, o médico deve documentar imediatamente os detalhes da ressuscitação.

   7) Reações adversas imunes mediadas por reações adversas imunes mediadas, incluindo casos graves e fatais, foram relatados em pacientes tratados com Adebrelimab. Essas reações podem ocorrer durante ou após a descontinuação da terapia e podem afetar qualquer sistema orgânico.

   As reações adversas suspeitas de imune mediadas devem ser avaliadas e gerenciadas por um médico para excluir etiologias alternativas. A maioria das reações adversas imunes mediadas é reversível e pode ser gerenciada interrompendo temporariamente o medicamento, iniciando a terapia com corticosteróides e/ou fornecendo cuidados de apoio. A terapia deve ser retida para a maioria das reações adversas mediadas por grau 2 e seleção de grau 3 e 4. A descontinuação permanente é necessária para as reações adversas mediadas por Grau 4 e Selecionar Grau 3. Para as reações adversas imunomediadas por grau 3 e 4 e selecionadas, administre 1-2 mg/kg/dia prednisona (ou equivalente) e outras terapias, conforme indicado clinicamente até que os sintomas melhorem para ≤ grau 1.

   Os corticosteróides devem ser afunilados gradualmente por pelo menos um mês para evitar piora ou recorrência de reações adversas. Se os sintomas persistirem ou piorarem, apesar da terapia com corticosteróides, a terapia imunossupressora não corticosteróide deve ser iniciada.

   A descontinuação permanente é necessária se ocorrer alguma das seguintes reações adversas mediadas por grau 3 mediado por grau 3, falha em melhorar as reações adversas mediadas por grau 2 ou 3 mediadas por grau 0-1 dentro de 12 semanas após a última dose (excluindo os distúrbios endócrinos) ou a incapacidade de cântios de córicoso a ≤10 mg/dia prednisona.

   Nos casos de síndrome de liberação de citocinas (CRS), consulte as diretrizes da CSCO de 2020 para o manejo de doenças hematológicas malignas.

   4. Tratamento e acompanhamento Não são permitidos tratamentos concomitantes neste estudo, exceto as intervenções de trametinibe e Adebrelimab. No entanto, os investigadores devem fornecer gerenciamento apropriado com base na condição clínica do sujeito.

   As avaliações serão realizadas mensalmente nos três primeiros meses de tratamento, seguidos a cada três meses depois. Avaliações adicionais ocorrerão em 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos e 3 anos após a descontinuação de drogas.