Adebrelimab v kombinaci s trametinibem při léčbě refrakterní recidivující Langerhansovy buněčné histiocytózy u dětí a adolescentů

1. Období výzkumu a léčby 1) Předběžná léčba: Pacienti dostávají trametinib po dobu 1-2 týdnů (maximálně 2 týdny) na základě nádorové zátěže. U osob se špatnou léčebnou reakcí (definované jako alespoň jedno skóre aktivity onemocnění, s výjimkou krevních markerů, větší než 1), se cytarabin (100 mg/m² jednou denně) podává prostřednictvím 12hodinové kontinuální infuze po dobu 2-4 dnů, počínaje 11. dnem.

2) Kombinovaná terapie: Každý cyklus trvá 28 dní. Adebrelimab je podáván v den 1 a trametinib je podáván ve dnech 22-28. Tento režim se opakuje po dobu 6 cyklů.

3) Režim léku a nastavení dávky:

1. Dávkování trametinibu: U pacientů <6 let je dávka 0,032 mg/kg/den; U pacientů ≥ 6 let je dávka 0,025 mg/kg/den. Podává se ve dnech 1-7. Nejsou vyžadovány žádné úpravy dávky, ale léčba by měla být trvale přerušena v případech komplikací stupně 4, včetně, ale nejen na hlubokou žilní tromboembolismus, plicní embolii, absolutní snížení LVEF> 20% z výchozí hodnoty nebo okluze sítnicové žíly.

2. Adebrelimab dávkování: dávka je 20 mg/kg na podání, titrováno po 60 minutách.

   2. dostupnost vyšetřovacích léků/léčby

   1. Trametinib je vyráběn společností GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Adresa společnosti: Via A.Fleming, 2-Verona 37135.ITALIA (Itálie). Importované registrační číslo léku: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab je vyráběn společností Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, č. 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou oblast, pilotní zóna volného obchodu, Čína (Jiangsu), státní drogová licence č. S20233106.

      -Obecný název: Adebrelimab injekce

      -Trade Name: Ariel

      -English Name: Adebrelimab Injection

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -aktivní složka: Adebrelimab je humanizovaná monoklonální protilátka zaměřená na naprogramovaný ligand smrti 1 (PD-L1).

      -Excipients: sacharóza, kyselina jarní, hydroxid sodný, polysorbát 80 a voda pro injekci.

      • Vlastnosti: Produkt je čistá kapalina, od bezbarvé po světle žlutou.

      • Specifikace: 600 mg (12 ml)/lahvička

        3. Ministrační metoda a nastavení dávky

   1. Metoda podávání Infuze by měla být podávána po dobu 30 až 60 minut, s maximální dobou infuze 2 hodiny. Intravenózní podávání je pro tento produkt kontraindikováno.

   2. Konfigurace léčiva

      Pokyny k ředění a přípravě:

      Tento produkt je určen pro intravenózní správu a musí být zředěn a vydán zdravotnickým pracovníkem:

      -Před použitím prohlédněte injekci Adebrelimab na částice nebo zbarvení. Řešení by se mělo zdát bezbarvé až světle žluté. Nepoužívejte, pokud jsou pozorovány částice nebo zbarvení.

      -s požadovanou dávkou z injekce adebrelimabu a pomalu ji vstříkněte do infuzního sáčku obsahujícího 0,9% injekci chloridu sodného nebo 5% injekci glukózy. Jemně převrátíte tašku, abyste zajistili důkladné míchání. Konečná zředěná koncentrace by se měla pohybovat od 0,5 mg/ml do 9 mg/ml. Vzhledem k tomu, že tento produkt postrádá konzervační látky, musí být během přípravy přísně dodržovány aseptické techniky.

      -Tento produkt je pouze pro jedno použití. Zlikvidujte jakoukoli nevyužitou část lahvičky.

      • Zlikvidujte nevyužité léky nebo odpadní materiály v souladu s místními předpisy.
   3. Rychlost infuze, infuze by měla být podávána po dobu 30 až 60 minut, s maximální dobou infuzí 2 hodiny. Intravenózní podávání je pro tento produkt kontraindikováno.

   4. Pro podávání musí být použita preventivní opatření pro infuzi, která je vybavena infuzní sada vybavená 0,2 um nebo 0,22 μm in-line filtrem.

      -Stejná sada infuze nesmí být použita pro současné podávání jiných léků.

      -Zředěný produkt by měl být podáván okamžitě. Pokud není možné okamžité použití, může být roztok uložen při teplotě místnosti po dobu až 4 hodin (včetně skladování v infuzním sáčku a trvání infuze) nebo při chlazení (2-8 ° C) po dobu až 24 hodin (počínaje časem zředění). Pokud je chlazena, nechte roztok před podáním dosáhnout teploty místnosti. Zmrazení produktu je přísně zakázáno.

   5. Prevence a léčba infuzních reakcí Předchozí studie naznačují, že s léky podobnými IMM01 se mohou vyskytnout infuzní reakce. Tyto reakce jsou spojeny s faktory, jako je typ těla subjektu, věk, doprovodná onemocnění, aseptické techniky během infuze a rychlost infuze. Infuzní reakce, zejména alergické reakce, mohou rychle postupovat a představovat život ohrožující rizika, což vyžaduje velkou pozornost.

      Během infuze musí vyšetřovatelé pečlivě sledovat vitální příznaky pacienta a pozorovat příznaky, jako jsou reakce na injekci, vyrážka, závratě, bolest hlavy, artralgie, gastrointestinální poruchy, subkutánní krvácení, svědění, falpitace, nauzeň, nauzea, zvracení, černá stolička, hematurské, hematurské, hematurské, hematurské, hematurské, hematurské, hematurí a změny.

      Jakýkoli nepohodlí pacienta musí být okamžitě řešeno a měly by být zachovány podrobné záznamy.

      Pokud se během infuze vyskytují mírné až střední alergické reakce (např. Vrticarie, svědění, horečka, zimnice), musí být podávání okamžitě pozastaveno. Vyšetřovatel určí, zda pokračovat v infuzi poté, co se pacient zotaví, potenciálně sníží míru infuze a prodlouží dobu infuze tak, jak je považováno za vhodné. Pokud nebyly podávány žádné předinfuzní profylaktické léky, mohou být pod pečlivým pozorováním podány glukokortikosteroidy, antihistaminika, antipyretika nebo analgetika.

   6. Preventivní opatření a plán nouzové léčby anafylaxe anafylaxe zkušebních léčiv, závažná a potenciálně život ohrožující alergická reakce, představuje kritickou nouzovou situaci v klinické imunologii. Vyznačuje se náhlým nástupem závažných klinických symptomů zahrnujících více orgánových systémů, zprostředkovaných imunitními nebo imunitními mechanismy, a vyvolává se různými faktory s různými patogenními cestami. Mezi patologické rysy fatální anafylaxe patří akutní plicní hyperinflace, hrtanový edém, intra-alveolární krvácení, viscerální přetížení, plicní edém a urtizarie. Protože všechny produkty na bázi proteinů nesou riziko indukce anafylaxe, je nezbytné stanovit plán nouzového léčby před zahájením klinických studií. Výzkumové lékaři a sestry musí být důkladně vyškoleni v léčebném protokolu, zdatní ve všech aspektech řízení a pravidelně hodnoceni výzkumným centrem, aby se zajistila rychlý a vhodný zásah v případě anafylaxe.

V této studii byla stanovena podrobná preventivní opatření a plány nouzového léčby alergických reakcí na vyšetřovací léčivo:

1. První a druhé dávky pro každý subjekt by měly být v ideálním případě podávány v záchranné místnosti. Studijní lékař musí oznámit anesteziologa jeden den před správou.
2. Před podáváním léčiva musí výzkumná sestra připravit nouzové léky a vybavení, znovu potvrdit historii potravinových nebo drogových alergií subjektu a vzdělávat předmět o možných reakcích souvisejících s infuzí. Mezi ně mohou patřit reakce na injekci (např. Zarudnutí, pálení, otoky, bolest), systémové příznaky (např. Horečka, zimnice, bolesti hlavy, svědění kůže, vyrážky, svědění krku, tachykardie, změny a změny v důstojnosti a změny a změny a změny v důležitosti. Tím je zajištěno, že subjekty zůstávají ostražité a usnadňují pečlivé monitorování během infuze.
3. Pokud není používáno zařízení pro monitorování srdečního monitorování, změřte vitální příznaky každých 15 minut během prvních 2 hodin před počáteční infuzí a při 2, 3 a 4 hodinách poté.
4. Během infuze musí studijní sestra zůstat s subjektem a lékař studie by měl provádět hodnocení každých 15-30 minut.
5. Pokud dojde k příznakům infuzní reakce, okamžitě přeruší infuzi, měří krevní tlak, informujte lékaře a pečlivě sledujte stav subjektu.
6. Výzkumný lékař musí okamžitě posoudit stav subjektu na základě klinických projevů a zahájit vhodnou léčbu. Pro složité nebo kritické případy musí být vedoucí oddělení informován současně. V případě akutní alergické reakce umístěte subjekt do náchylné nebo hlavy dolů, zajistěte průchodnost dýchacích cest a okysličení, vytvořte nejméně dvě intravenózní linie pro rychlou resuscitaci tekutin a podávejte antialergické léky (např. Hydrokortizonový sodík, náměstek, který je přímý. Okamžitě informujte anesteziologa, aby se připravil na endotracheální intubaci.
7. Neustále sledujte stav subjektu, dokud se vitální známky stabilizují.
8. Poskytněte ujištění předmětu a jejich rodinným příslušníkům.

9. Po dokončení resuscitace musí lékař okamžitě zdokumentovat podrobnosti o resuscitaci.

   7) U pacientů léčených adebrelimabem byly hlášeny specifické imunitně zprostředkované nežádoucí účinky imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, včetně závažných a fatálních případů. K těmto reakcím může dojít během nebo po přerušení terapie a může ovlivnit jakýkoli orgánový systém.

   Podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky musí být hodnoceny a spravovány lékařem, aby se vyloučily alternativní etiologie. Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků je reverzibilní a může být zvládnuta dočasným přerušením léčiva, zahájením kortikosteroidní terapie a/nebo poskytováním podpůrné péče. Terapie by měla být zadržena pro většinu imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 3 a 4. Pro Imunitní nežádoucí účinky zprostředkované trvalým přerušením je vyžadováno trvalé přerušení. U imunitních nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a vybrané imunitní úrovně Stupeň 2 podávejte 1-2 mg/kg/den prednison (nebo ekvivalentní) a další terapie, jak jsou klinicky indikovány, dokud se příznaky nezlepšují na ≤ stupeň 1.

   Kortikosteroidy by se měly postupně zužovat po dobu nejméně jednoho měsíce, aby se zabránilo zhoršení nebo recidivě nežádoucích účinků. Pokud příznaky přetrvávají nebo zhoršují i ​​přes kortikosteroidní terapii, měla by být zahájena nekortikosteroidní imunosupresivní terapie.

   Pokud dojde k nějaké z následujících, je nutné trvalé přerušení: opakující se imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, selhání zlepšení imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 2 nebo 3 do 12 týdnů od poslední dávky (s výjimkou endokrinních poruch), v posledním endokrinním poruchám), v posledních 12 týdnech), v posledních týdnech.

   V případech syndromu uvolňování cytokinů (CRS) se podívejte na pokyny CSCO 2020 pro léčbu maligních hematologických onemocnění.

   4. Léčba a sledování v této studii není povoleno žádné doprovodné ošetření, s výjimkou intervencí trametinibu a adebrelimabu. Vyšetřovatelé však musí poskytovat vhodné řízení na základě klinického stavu subjektu.

   Hodnocení bude prováděna měsíčně po dobu prvních tří měsíců léčby, následuje každé tři měsíce poté. Další posouzení se objeví po 3 měsících, 6 měsících, 1 roce, 2 roky a 3 roky po přerušení drog.