Adebrelimab i kombination med trametinib vid behandling av eldfast återkommande Langerhans -cellhistiocytos hos barn och ungdomar

1. Forskning och behandlingsperiod 1) Förbehandling: Patienter får trametinib under 1-2 veckor (maximalt 2 veckor) baserat på tumörbelastning. För dem med ett dåligt behandlingssvar (definierat som minst en sjukdomsaktivitetsresultat, exklusive blodmarkörer, större än 1), administreras cytarabin (100 mg/m² en gång dagligen) via 12-timmars kontinuerlig infusion under 2-4 dagar, börjar på dag 11.

2) Kombinationsterapi: Varje cykel varar 28 dagar. Adebrelimab administreras på dag 1 och trametinib ges på dagarna 22-28. Denna regim upprepas under 6 cykler.

3) Läkemedelsregim och justering av dosering:

1. Trametinibdosering: För patienter <6 år är dosen 0,032 mg/kg/dag; För patienter ≥ 6 år är dosen 0,025 mg/kg/dag. Det administreras på dagarna 1-7. Inga dosjusteringar krävs, men behandlingen bör permanent avbrytas i fall av klass 4 -komplikationer, inklusive men inte begränsat till djup ven -tromboembolism, lungemboli, en absolut minskning av LVEF> 20% från baslinjen eller retinal venens ocklusion.

2. Adebrelimab -dosering: Dosen är 20 mg/kg per administration, titrerad över 60 minuter.

   2. Tillgänglighet av undersökningsläkemedel/behandlingar

   1. Trametinib tillverkas av GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Företagsadress: Via A.FLEMING, 2-VERONA 37135.ITALIA (Italien). Importerat läkemedelsregistreringsnummer: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab tillverkas av Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, nr 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou Area, Pilot Free Trade Zone, China (Jiangsu), State Drug License No. S2023106.

      -Generiskt namn: Adebrelimab -injektion

      -TRADE Namn: Ariel

      -Engelnnamn: Adebrelimab -injektion

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Fast ingrediens: Adebrelimab är en humaniserad monoklonal antikropp som är inriktad på programmerad dödligand 1 (PD-L1).

      -Extekniker: sackaros, succinic acid, natriumhydroxid, polysorbat 80 och vatten för injektion.

      • Egenskaper: Produkten är en klar vätska, allt från färglös till ljusgul.

      • Specifikationer: 600 mg (12 ml)/injektionsflaska

        3.Minationsmetod och dosjustering

   1. Administreringsmetod Infusionen bör administreras under 30 till 60 minuter, med en maximal infusionstid på 2 timmar. Intravenös administration är kontraindicerad för denna produkt.

   2. Narkotikakonfiguration

      Utspädnings- och beredningsinstruktioner:

      Denna produkt är avsedd för intravenös administration och måste spädas ut och dispenseras av en sjukvårdspersonal:

      -Visvis inspektera adebrelimab -injektion för partiklar eller missfärgning före användning. Lösningen ska vara färglös till ljusgul. Använd inte om partiklar eller missfärgning observeras.

      -Draw den nödvändiga dosen från adebrelimab -injektion och injicerade den långsamt i en infusionspåse innehållande 0,9% natriumkloridinjektion eller 5% glukosinjektion. Invertera försiktigt påsen för att säkerställa grundlig blandning. Den slutliga utspädda koncentrationen bör variera från 0,5 mg/ml till 9 mg/ml. Eftersom denna produkt saknar konserveringsmedel måste aseptiska tekniker följas strikt under beredningen.

      -Denna produkt är endast för engångsbruk. Kassera någon oanvänd del av injektionsflaskan.

      • Kassera oanvänt medicinering eller avfallsmaterial i enlighet med lokala bestämmelser.
   3. Infusionshastighet Infusionen bör administreras under 30 till 60 minuter, med en maximal infusionstid på 2 timmar. Intravenös administration är kontraindicerad för denna produkt.

   4. Försiktighetsåtgärder för infusion En infusionsset utrustad med en 0,2 um eller 0,22 um in-line filter måste användas för administrering.

      -Des samma infusionsuppsättning får inte användas för samtidig administrering av andra läkemedel.

      -Den utspädd produkt ska administreras omedelbart. Om omedelbar användning inte är möjlig kan lösningen lagras vid rumstemperatur i upp till 4 timmar (inklusive lagring i infusionspåsen och infusionens varaktighet) eller under kylning (2-8 ° C) i upp till 24 timmar (från och med utspädningstillfället). Om det är kylt, låt lösningen nå rumstemperatur före administrering. Att frysa produkten är strikt förbjudet.

   5. Förebyggande och hantering av infusionsreaktioner Tidigare studier indikerar att infusionsreaktioner kan uppstå med läkemedel som liknar IMM01. Dessa reaktioner är förknippade med faktorer som ämnets kroppstyp, ålder, samtidiga sjukdomar, aseptiska tekniker under infusion och infusionshastighet. Infusionsreaktioner, särskilt allergiska reaktioner, kan utvecklas snabbt och utgöra livshotande risker, vilket kräver noggrann uppmärksamhet.

      Under infusion måste utredarna noggrant övervaka patientens vitala tecken och observera för symtom som injektionsställningsreaktioner, utslag, yrsel, huvudvärk, artralgi, gastrointestinala störningar, subkutan blödning, klåda, palpitations, brösttätning, illamående, våld, svart avolstolar, hematuri, och förändringar i mental status.

      Alla patientens obehag måste hanteras omedelbart och detaljerade poster bör upprätthållas.

      Om mild till måttliga allergiska reaktioner (t.ex. urticaria, klåda, feber, frossa) inträffar under infusion, måste administrationen avbröts omedelbart. Utredaren kommer att avgöra om den ska återupptas infusion efter att patienten återhämtat sig, vilket potentiellt kan minska infusionshastigheten och förlänga infusionens varaktighet som anses vara lämplig. Om inga pre-infusionsprofylaktiska mediciner administrerades, kan glukokortikosteroider, antihistaminer, antipyretika eller smärtstillande medel administreras under nära observation.

   6. Förebyggande åtgärder och akutbehandlingsplan för anafylax av prövningsläkemedel anafylaxis, en allvarlig och potentiellt livshotande allergisk reaktion, representerar en kritisk nödsituation i klinisk immunologi. Det kännetecknas av en plötslig början av allvarliga kliniska symtom som involverar flera organsystem, medierade av immun- eller icke-immunmekanismer och utlöses av olika faktorer med olika patogena vägar. Patologiska egenskaper hos dödlig anafylax inkluderar akut lunghyperinflation, laryngeal ödem, intra-alveolär blödning, visceral trängsel, lungödem och urtikaria. Eftersom alla proteinbaserade produkter har risken för att inducera anafylax är det viktigt att upprätta en nödbehandlingsplan innan kliniska studier inleds. Forskningsläkare och sjuksköterskor måste utbildas noggrant i behandlingsprotokollet, skickliga i alla aspekter av ledningen och regelbundet utvärderas av forskningscentret för att säkerställa snabb och lämplig ingripande i händelse av anafylax.

I denna studie fastställdes detaljerade förebyggande åtgärder och akutbehandlingsplaner för allergiska reaktioner på undersökningsläkemedlet enligt följande:

1. De första och andra doserna för varje ämne bör helst administreras i räddningsrummet. Studieläkaren måste meddela anestesiologen en dag före administration.
2. Innan läkemedelsadministrationen måste forskningssköterskan förbereda akutläkemedel och utrustning, bekräfta ämnets historia om mat eller läkemedelsallergier och utbilda ämnet om potentiella infusionsrelaterade reaktioner. Dessa kan inkludera reaktioner på injektionsplatser (t.ex. rodnad, brinnande, svullnad, smärta), systemiska symtom (t.ex. feber, frossa, huvudvärk, kliande hud, utslag, hals klåda, hosta, takkardi, palpitationer, bröstkamning, dyspné, yrsel, artralgi, bastro- störning, andning), palpitationer, bröstkamning, dyspné, yrsel, artralgi, bastro- störningar, andning), palpitationer, bröstkamning, dyspné, yrlighet, artralgi, bastro- störning, andning), palpitationer, bröstkamning, dyspné, yrsel, artralgi, bensinproduktion. Detta säkerställer att försökspersonerna förblir vaksamma och underlättar en nära övervakning under infusion.
3. Om hjärtövervakningsutrustning inte används, mät vitala tecken var 15: e minut under de första 2 timmarna före den första infusionen och vid 2, 3 och 4 timmar därefter.
4. Under infusion måste studiesjuksköterskan förbli hos ämnet, och studieläkaren bör utföra bedömningar var 15-30 minut.
5. Om tecken på en infusionsreaktion inträffar, avbryter omedelbart infusionen, mät blodtrycket, meddelar läkaren och övervakar subjektets tillstånd noggrant.
6. Forskningsläkaren måste omedelbart bedöma ämnets tillstånd baserat på kliniska manifestationer och initiera lämplig behandling. För komplexa eller kritiska fall måste avdelningschefen meddelas samtidigt. I händelse av en akut allergisk reaktion, placera ämnet i en benägen eller head-down-position, säkerställa luftvägspatens och syresättning, etablera minst två intravenösa linjer för snabb vätskesupplivning och administrera anti-allergiska mediciner (t.ex. hydrokortison-natrium, dexametason, 10% kalkiumglukonat, epine, epinefrin, ipecacaccak) som riktad. Meddela omedelbart anestesiologen att förbereda sig för endotrakeal intubation.
7. Övervaka kontinuerligt motivets tillstånd tills vitala tecken stabiliseras.
8. Ge försäkran till ämnet och deras familjemedlemmar.

9. Efter avslutad återupplivning måste läkaren omedelbart dokumentera återupplivningsdetaljerna.

   7) Specifika immunmedierade biverkningar Immunmedierade biverkningar, inklusive allvarliga och dödliga fall, har rapporterats hos patienter som behandlats med adebrelimab. Dessa reaktioner kan uppstå under eller efter avbrott av terapi och kan påverka alla organsystem.

   Misstänkta immunmedierade biverkningar måste utvärderas och hanteras av en läkare för att utesluta alternativa etiologier. De flesta immunmedierade biverkningar är reversibla och kan hanteras genom att tillfälligt avbryta läkemedlet, initiera kortikosteroidterapi och/eller ge stödjande vård. Terapi bör hållas kvar för de flesta klass 2 och välja grad 3 och 4 immunmedierade biverkningar. Permanent avbrott krävs för grad 4 och välj 3 immunmedierade biverkningar. För grad 3 och 4 och välj grad 2 immunmedierade biverkningar, administrera 1-2 mg/kg/dag prednison (eller motsvarande) och andra terapier som kliniskt indikeras tills symtomen förbättras till ≤ grad 1.

   Kortikosteroider bör avsmalnar gradvis under minst en månad för att förhindra försämring eller återfall av biverkningar. Om symtomen kvarstår eller förvärras trots kortikosteroidterapi bör icke-kortikosteroid immunsuppressiv terapi initieras.

   Permanent avbrott krävs om något av följande inträffar: återkommande grad 3-immunmedierade biverkningar, underlåtenhet att förbättra grad 2 eller 3 immunmedierade biverkningar på grad 0-1 inom 12 veckor efter den sista dosen (exklusive endokrina störningar) eller oförmögen till avsmalnande kortikosteroider till ≤10 mg/dag predisonerade motsvarigheter inom 12 veckor.

   I fall av cytokinfrisättningssyndrom (CRS), hänvisar till CSCO: s riktlinjer för hantering av maligna hematologiska sjukdomar.

   4. Behandling och uppföljning Inga samtidiga behandlingar är tillåtna i denna studie med undantag för trametinib- och adebrelimab-interventioner. Utredare måste dock tillhandahålla lämplig hantering baserat på ämnets kliniska tillstånd.

   Bedömningar kommer att genomföras varje månad under de första tre månaderna av behandlingen, följt av var tredje månad därefter. Ytterligare bedömningar kommer att ske vid 3 månader, 6 månader, 1 år, 2 år och 3 år efter avbrott av läkemedel.