Adebelimab combiné avec le tramèmetinib dans le traitement de l'histiocytose des cellules langerhans réfractaires chez les enfants et les adolescents

1. Période de recherche et de traitement 1) Prétraitement: Les patients reçoivent du traméttinib pendant 1 à 2 semaines (maximum 2 semaines) en fonction de la charge tumorale. Pour ceux qui ont une mauvaise réponse de traitement (définie comme au moins un score d'activité de la maladie, à l'exclusion des marqueurs sanguins, supérieurs à 1), la cytarabine (100 mg / m² une fois par jour) est administrée par perfusion continue de 12 heures pendant 2 à 4 jours, à partir du jour 11.

2) Thérapie combinée: Chaque cycle dure 28 jours. Adebrelimab est administré le jour 1 et le trametinib est donné les jours 22-28. Ce régime est répété pendant 6 cycles.

3) Régime de médicaments et ajustement de dosage:

1. Dosage du tramèmetinib: pour les patients <6 ans, la dose est de 0,032 mg / kg / jour; Pour les patients ≥ 6 ans, la dose est de 0,025 mg / kg / jour. Il est administré les jours 1-7. Aucun ajustement de dose n'est requis, mais le traitement doit être interrompu en permanence dans les cas de complications de grade 4, y compris, mais sans s'y limiter, la thromboembolie de la veine profonde, l'embolie pulmonaire, une diminution absolue de la LVEF> 20% à partir de la ligne de base ou de l'occlusion de la veine rétinienne.

2. Dosage d'adébrelimab: la dose est de 20 mg / kg par administration, titrée sur 60 minutes.

   2. Disponibilité de médicaments / traitements recherchés

   1. Le trametinib est fabriqué par GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Adresse de l'entreprise: via A.Filming, 2-Verona 37135.Italia (Italie). Numéro d'enregistrement de médicament importé: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab est fabriqué par Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, n ° 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, région de Suzhou, Pilot Free Trade Zone, Chine (Jiangsu), licence de drogue d'État n ° S20233106.

      -Nom générique: injection d'adébrelimab

      -Nom de la trame: Ariel

      -Nom de l'Englais: injection d'adébrelimab

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -GRACTIFATION ACTIVE: L'adébrelimab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le ligand de mort programmé 1 (PD-L1).

      -Excipitants: saccharose, acide succinique, hydroxyde de sodium, polysorbate 80 et eau pour l'injection.

      • Propriétés: Le produit est un liquide clair, allant de l'incolorant au jaune clair.

      • Spécifications: 600 mg (12 ml) / flacon

        3. Méthode de midi et ajustement de dosage

   1. Méthode d'administration La perfusion doit être administrée sur 30 à 60 minutes, avec un temps de perfusion maximal de 2 heures. L'administration intraveineuse est contre-indiquée pour ce produit.

   2. Configuration de médicament

      Instructions de dilution et de préparation:

      Ce produit est destiné à l'administration intraveineuse et doit être dilué et dispensé par un professionnel de la santé:

      -Insuitez visuellement l'injection d'adébrelimab pour les particules ou la décoloration avant utilisation. La solution doit apparaître incolore au jaune pâle. N'utilisez pas si les particules ou la décoloration sont observées.

      -Auve la dose requise de l'injection d'adébrelimab et l'injecte lentement dans un sac de perfusion contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium ou 5% d'injection de glucose. Inversez doucement le sac pour assurer un mélange approfondi. La concentration diluée finale devrait varier de 0,5 mg / ml à 9 mg / ml. Comme ce produit manque de conservateurs, les techniques aseptiques doivent être strictement suivies pendant la préparation.

      -Ce produit est pour une utilisation unique. Jeter toute partie inutilisée du flacon.

      • Effacer des médicaments inutilisés ou des déchets conformément aux réglementations locales.
   3. Taux de perfusion La perfusion doit être administrée sur 30 à 60 minutes, avec une durée de perfusion maximale de 2 heures. L'administration intraveineuse est contre-indiquée pour ce produit.

   4. Précautions pour la perfusion Un ensemble de perfusion équipé d'un filtre en ligne de 0,2 μm ou 0,22 μm doit être utilisé pour l'administration.

      -L'en même ensemble de perfusion ne doit pas être utilisé pour l'administration simultanée d'autres médicaments.

      -Le produit dilué doit être administré immédiatement. Si une utilisation immédiate n'est pas possible, la solution peut être stockée à température ambiante jusqu'à 4 heures (y compris le stockage dans le sac de perfusion et la durée de perfusion) ou sous réfrigération (2-8 ° C) jusqu'à 24 heures (à partir du moment de la dilution). En cas de réfrigération, permettez à la solution d'atteindre la température ambiante avant l'administration. Le gel du produit est strictement interdit.

   5. Prévention et gestion des réactions de perfusion Les études précédentes indiquent que des réactions de perfusion peuvent se produire avec des médicaments similaires à IMM01. Ces réactions sont associées à des facteurs tels que le type corporel du sujet, l'âge, les maladies concomitantes, les techniques aseptiques pendant la perfusion et le taux de perfusion. Les réactions de perfusion, en particulier les réactions allergiques, peuvent progresser rapidement et poser des risques potentiellement mortels, nécessitant une attention particulière.

      Pendant la perfusion, les enquêteurs doivent surveiller étroitement les signes vitaux du patient et observer pour des symptômes tels que les réactions du site d'injection, les éruptions cutanées, les étourdissements, les maux de tête, l'arthralgie, les perturbations gastro-intestinales, les saignements sous-cutanés, les démangeaisons, les palpitations, l'étanchéité poitrine, la nausée, les vomissements, les tablières noires, l'hématurie et les changements de l'état mental.

      Tout inconfort du patient doit être traité immédiatement et les dossiers détaillés doivent être conservés.

      Si des réactions allergiques légères à modérées (par exemple, l'urticaire, les démangeaisons, la fièvre, les frissons) se produisent pendant la perfusion, l'administration doit être suspendue immédiatement. L'enquêteur déterminera s'il faut reprendre la perfusion après que le patient se remit, réduisant potentiellement le taux de perfusion et prolongeant la durée de perfusion, jugée appropriée. Si aucun médicament prophylactique pré-infusion n'a été administré, les glucocorticostéroïdes, les antihistaminiques, les antipyrétiques ou les analgésiques peuvent être administrés sous une observation étroite.

   6. Mesures préventives et plan de traitement d'urgence pour l'anaphylaxie des médicaments d'essai L'anaphylaxie, une réaction allergique grave et potentiellement mortelle, représente une urgence critique dans l'immunologie clinique. Il se caractérise par un début soudain de symptômes cliniques graves impliquant plusieurs systèmes d'organes, médiés par des mécanismes immunitaires ou non immuns, et déclenché par divers facteurs avec diverses voies pathogènes. Les caractéristiques pathologiques de l'anaphylaxie mortelle comprennent l'hyperinflation pulmonaire aiguë, l'œdème laryngé, l'hémorragie intra-alvéolaire, la congestion viscérale, l'œdème pulmonaire et l'urticaire. Étant donné que tous les produits à base de protéines comportent le risque d'induire une anaphylaxie, il est essentiel d'établir un plan de traitement d'urgence avant de lancer des essais cliniques. Les médecins de la recherche et les infirmières doivent être soigneusement formés au protocole de traitement, compétents dans tous les aspects de la gestion, et régulièrement évalués par le centre de recherche pour assurer une intervention rapide et appropriée en cas d'anaphylaxie.

Dans cette étude, des mesures préventives détaillées et des plans de traitement d'urgence pour les réactions allergiques au médicament recherché ont été établis comme suit:

1. Les première et deuxième doses pour chaque sujet devraient idéalement être administrées dans la salle de sauvetage. Le médecin de l'étude doit informer l'anesthésiste un jour avant l'administration.
2. Avant l'administration du médicament, l'infirmière de recherche doit préparer des médicaments et équipements d'urgence, reconfirmer les antécédents d'allergies alimentaires ou de médicaments et éduquer le sujet sur les réactions potentielles liées à la perfusion. Ceux-ci peuvent inclure des réactions de sites d'injection (par exemple, des rougeurs, une brûlure, un gonflement, une douleur), des symptômes systémiques (par exemple, la fièvre, les frissons, les maux de tête, les démangeaisons, les éruptions cutanées, les démangeaisons de la gorge, la toux, la tachycardie, les palpitations, les troubles de la poitrine, la dyspnea, le territoire, le territoire arthralgique, les gastrayontes) et les changements mentaux. Cela garantit que les sujets restent vigilants et facilitent une surveillance étroite pendant la perfusion.
3. Si l'équipement de surveillance cardiaque n'est pas utilisé, mesurez les signes vitaux toutes les 15 minutes pendant les 2 premières heures avant la perfusion initiale et à 2, 3 et 4 heures par la suite.
4. Pendant la perfusion, l'infirmière de l'étude doit rester avec le sujet et le médecin de l'étude doit effectuer des évaluations toutes les 15 à 30 minutes.
5. Si les signes d'une réaction de perfusion se produisent, interrompez immédiatement la perfusion, mesurez la pression artérielle, avisez le médecin et surveillez étroitement l'état du sujet.
6. Le médecin de recherche doit évaluer rapidement l'état du sujet en fonction des manifestations cliniques et initier un traitement approprié. Pour les cas complexes ou critiques, le chef de département doit être informé simultanément. En cas de réaction allergique aiguë, placer le sujet dans une position couchée ou tête baissière, assurer une perméabilité et une oxygénation des voies respiratoires, établir au moins deux lignes intraveineuses pour une réanimation fluide rapide et administrer des médicaments anti-aregiques (par exemple, l'hydrocortisone Sodium succina, le dexaméthasone, le gluconate de calcium à 10%, l'épinéphrine, le ipecac) comme direction. Informez immédiatement l'anesthésiste pour se préparer à l'intubation endotrachéale.
7. Surveillez en continu l'état du sujet jusqu'à ce que les signes vitaux se stabilisent.
8. Assurez-vous le sujet et les membres de leur famille.

9. À la fin de la réanimation, le médecin doit documenter rapidement les détails de réanimation.

   7) Des réactions indésirables à médiation immunitaire spécifiques ont été des réactions indésirables à médiation immunitaire, y compris des cas graves et mortels, ont été rapportés chez les patients traités par adebelimab. Ces réactions peuvent survenir pendant ou après l'arrêt du traitement et peuvent affecter tout système d'organe.

   Les effets indésirables suspectés à médiation immunitaire doivent être évalués et gérés par un médecin pour exclure des étiologies alternatives. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire sont réversibles et peuvent être gérés en cessant temporairement le médicament, en initiant la corticothérapie et en fournissant des soins de soutien. La thérapie doit être retenue pour la plupart des effets indésirables à médiation immunitaire de la plupart des grade 3 et 4. L'arrêt permanent est requis pour les effets indésirables à médiation immunitaire de grade 4 et sélectionner. Pour les gras 3 et 4 et sélectionnent les effets indésirables à médiation immunitaire de grade 2, administrez 1-2 mg / kg / jour de prednisone (ou équivalent) et d'autres thérapies comme indiqué cliniquement jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent à ≤ grade 1.

   Les corticostéroïdes doivent être effilés progressivement sur au moins un mois pour empêcher l'aggravation ou la récidive des effets indésirables. Si les symptômes persistent ou aggravent malgré la corticothérapie, un traitement immunosuppresseur non corticostéroïde doit être lancé.

   Un arrêt permanent est nécessaire si l'un des éléments suivants se produit: réactions indésirables à médiation immunitaire récurrentes de grade 3, échec de l'amélioration des effets indésirables à médiation immunitaire de grade 0-1 dans les 12 semaines suivant la dernière dose (excluant les troubles endocriniens), ou l'incapacité à réduire les corticostéroïdes à ≤ 10 mg / prédnisone équivalents dans 12 semaines du dernier Dose.

   Dans les cas de syndrome de libération des cytokines (CRS), reportez-vous aux directives du CSCO 2020 pour la gestion des maladies hématologiques malignes.

   4. Traitement et suivi Aucun traitement concomitant n'est autorisé dans cette étude, à l'exception des interventions du trametinib et de l'adébrelimab. Cependant, les enquêteurs doivent fournir une gestion appropriée en fonction de l'état clinique du sujet.

   Des évaluations seront effectuées mensuellement pendant les trois premiers mois de traitement, suivis tous les trois mois par la suite. Des évaluations supplémentaires auront lieu à 3 mois, 6 mois, 1 an, 2 ans et 3 ans après l'arrêt du médicament.