Adebrelimab combinado con trametinib en el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans refractaria en niños y adolescentes
Un ensayo clínico de fase de un solo centro de brazo, de Adebrelimab combinado con trametinib en el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans refractaria en niños y adolescentes
Fase 1, 1 caso en total
Sujeto 1:
Este estudio marca la primera aplicación de Adebrelimab en pacientes pediátricos con histiocitosis de células de Langerhans (LCH). La dosis inicial es de 20 mg/kg, administrada a través de una infusión intravenosa de 60 minutos. Si no se produce toxicidad limitante de la dosis (DLT), la segunda dosis de 20 mg/kg se administrará en el segundo ciclo. Los ciclos de tratamiento consisten en dosis cada 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos.
Fase 2, 2-5 casos en total
Sujetos 2 y 3:
Si el primer sujeto no exhibe DLT, el segundo y tercer sujeto se inscribirán y recibirán 20 mg/kg de Adebelimab el día 1. Los ciclos de tratamiento durarán 4 semanas, con una dosis administrada cada 4 semanas, durante hasta 6 ciclos.
Sujetos 4-6:
Si se produce un DLT entre los primeros tres sujetos, se inscribirán tres sujetos adicionales y se les administrará 20 mg/kg de AdeBrelimab. Si se producen dos o más DLT entre los primeros tres sujetos, tres sujetos adicionales se inscribirán y se administrarán una dosis reducida de 10 mg/kg.
Después de la finalización exitosa de estas fases, una fase posterior comenzará a evaluar aún más la eficacia y la seguridad de Adebrelimab y cumplir con los objetivos de investigación biológica.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
- Investigación y período de tratamiento 1) Preratamiento: los pacientes reciben trametinib durante 1-2 semanas (máximo 2 semanas) basado en la carga tumoral. Para aquellos con una respuesta de tratamiento deficiente (definida como al menos una puntuación de actividad de la enfermedad, excluyendo los marcadores de sangre, más de 1), la citarabina (100 mg/m² una vez al día) se administra a través de una infusión continua de 12 horas durante 2-4 días, comenzando el día 11.
2) Terapia combinada: cada ciclo dura 28 días. Adebrelimab se administra el día 1, y el trametinib se proporciona los días 22-28. Este régimen se repite durante 6 ciclos.
3) Regimen de medicación y ajuste de dosificación:
- Dosis de trametinib: para pacientes <6 años, la dosis es de 0.032 mg/kg/día; Para los pacientes ≥ 6 años, la dosis es de 0.025 mg/kg/día. Se administra en los días 1-7. No se requieren ajustes de dosis, pero el tratamiento debe suspenderse permanentemente en casos de complicaciones de grado 4, incluidos, entre otros, el tromboembolismo de la vena profunda, la embolia pulmonar, una disminución absoluta en la FEVI> 20% desde la línea de base o la oclusión de la vena retina.
Dosificación de Adebrelimab: la dosis es de 20 mg/kg por administración, titulada durante 60 minutos.
2. Disponibilidad de medicamentos/tratamientos de investigación
- El trametinib se fabrica por GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Dirección de la empresa: a través de A.Fleming, 2-VERONA 37135.ITALIA (Italia). Número de registro de medicamentos importados: H20190068, H20190069.
Adebrelimab es fabricado por Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, No. 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou, Área, Zona de Libre Comercio Piloto, China (Jiangsu), Licencia de drogas estatal No. S20233106.
-Nombre genérico: inyección de adebrelimab
-Nombre de la trade: Ariel
-Nombre inglés: inyección de AdeBrelimab
-Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye
-No ingrediente activo: Adebrelimab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al ligando de muerte programado 1 (PD-L1).
-Excipientes: sacarosa, ácido succínico, hidróxido de sodio, polisorbato 80 y agua para inyección.
- Propiedades: el producto es un líquido transparente, que va desde color incoloro hasta amarillo claro.
Especificaciones: 600 mg (12 ml)/vial
3. Método de ministra y ajuste de dosificación
- Método de administración La infusión debe administrarse durante 30 a 60 minutos, con un tiempo de infusión máximo de 2 horas. La administración intravenosa está contraindicada para este producto.
Configuración de drogas
Instrucciones de dilución y preparación:
Este producto está destinado a la administración intravenosa y debe ser diluida y dispensado por un profesional de la salud:
-Visualmente inspeccionar la inyección de Adebrelimab para partículas o decoloración antes de su uso. La solución debe parecer incolora a amarillo pálido. No use si se observa partículas o decoloración.
-Aspedir la dosis requerida de la inyección de adebrelimab y inyectarla lentamente en una bolsa de infusión que contenga inyección de cloruro de sodio al 0,9% o inyección de glucosa al 5%. Invierta suavemente la bolsa para garantizar una mezcla completa. La concentración diluida final debe variar de 0.5 mg/ml a 9 mg/ml. Como este producto carece de conservantes, las técnicas asépticas deben seguirse estrictamente durante la preparación.
-Este producto es solo para uso único. Deseche cualquier parte no utilizada del vial.
- Deseche la medicación no utilizada o los materiales de desecho de conformidad con las regulaciones locales.
- Tasa de infusión La infusión debe administrarse durante 30 a 60 minutos, con una duración máxima de infusión de 2 horas. La administración intravenosa está contraindicada para este producto.
Precauciones para la infusión Un conjunto de infusión equipado con un filtro en línea de 0.2μm o 0.22 μm debe usarse para la administración.
-El mismo conjunto de infusión no debe usarse para la administración simultánea de otros medicamentos.
-El producto diluido debe administrarse de inmediato. Si no es posible un uso inmediato, la solución puede almacenarse a temperatura ambiente hasta 4 horas (incluido el almacenamiento en la bolsa de infusión y la duración de la infusión) o bajo refrigeración (2-8 ° C) durante hasta 24 horas (a partir del momento de la dilución). Si se refrigeran, permita que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la administración. Congelar el producto está estrictamente prohibido.
Prevención y manejo de reacciones de infusión Estudios anteriores indican que las reacciones de infusión pueden ocurrir con fármacos similares a IMM01. Estas reacciones están asociadas con factores como el tipo de cuerpo del sujeto, la edad, las enfermedades concomitantes, las técnicas asépticas durante la infusión y la tasa de infusión. Las reacciones de infusión, particularmente las reacciones alérgicas, pueden progresar rápidamente y plantear riesgos que amenazan la vida, lo que requiere una atención cercana.
Durante la infusión, los investigadores deben monitorear de cerca los signos vitales del paciente y observar síntomas como reacciones del sitio de inyección, erupción, mareos, dolor de cabeza, artralgia, trastornos gastrointestinales, sangrado subcutáneo, picazón, palpitaciones, opresión, nausea, vómitos, taburetes negros, hematuria y cambios en el estado mental.
Cualquier incomodidad del paciente debe abordarse de inmediato, y se deben mantener registros detallados.
Si las reacciones alérgicas leves a moderadas (por ejemplo, urticaria, picazón, fiebre, escalofríos) se producen durante la infusión, la administración debe suspenderse de inmediato. El investigador determinará si reanudar la infusión después de que el paciente se recupere, reduciendo potencialmente la tasa de infusión y extendiendo la duración de la infusión como se considera apropiado. Si no se administraron medicamentos profilácticos previos a la infusión, se pueden administrar glucocorticosteroides, antihistamínicos, antipiréticos o analgésicos bajo observación cercana.
- Las medidas preventivas y el plan de tratamiento de emergencia para la anafilaxia de la anafilaxia de medicamentos de prueba, una reacción alérgica severa y potencialmente mortal, representa una emergencia crítica en la inmunología clínica. Se caracteriza por un inicio repentino de síntomas clínicos severos que involucran múltiples sistemas de órganos, mediados por mecanismos inmunes o no inmunes, y desencadenados por varios factores con diversas vías patogénicas. Las características patológicas de la anafilaxia fatal incluyen hiperinflación pulmonar aguda, edema laríngeo, hemorragia intraalveolar, congestión visceral, edema pulmonar y urticaria. Dado que todos los productos basados en proteínas conllevan el riesgo de inducir anafilaxia, es esencial establecer un plan de tratamiento de emergencia antes de iniciar ensayos clínicos. Los médicos y enfermeras de investigación deben recibir capacitación a fondo en el protocolo de tratamiento, competente en todos los aspectos del manejo y evaluados regularmente por el centro de investigación para garantizar una intervención rápida y apropiada en caso de anafilaxia.
En este estudio, se establecieron las siguientes medidas preventivas detalladas y planes de tratamiento de emergencia para reacciones alérgicas al fármaco de investigación:
- La primera y segunda dosis para cada sujeto se deben administrar idealmente en la sala de rescate. El médico del estudio debe notificar al anestesiólogo un día antes de la administración.
- Antes de la administración de medicamentos, la enfermera de investigación debe preparar medicamentos y equipos de emergencia, reconfirmar el historial de alergias alimentarias o de medicamentos del sujeto y educar al tema sobre posibles reacciones relacionadas con la infusión. Estos pueden incluir reacciones del sitio de inyección (por ejemplo, enrojecimiento, ardor, hinchazón, dolor), síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, piel con picazón, erupciones, picazón en la garganta, tos, tachicardia, palpitaciones, opresión, disgnea, mareo, artralgia, ascendencia gastrointestinal) y cambios en el estado de tórax. Esto garantiza que los sujetos permanezcan vigilantes y facilitan un monitoreo cercano durante la infusión.
- Si no se utiliza equipos de monitoreo cardíaco, mida los signos vitales cada 15 minutos durante las primeras 2 horas antes de la infusión inicial, y a las 2, 3 y 4 horas a partir de entonces.
- Durante la infusión, la enfermera del estudio debe permanecer con el sujeto, y el médico del estudio debe realizar evaluaciones cada 15-30 minutos.
- Si se producen signos de una reacción de infusión, suspenda inmediatamente la infusión, mida la presión arterial, notifique al médico y monitoree de cerca la condición del sujeto.
- El médico de la investigación debe evaluar de inmediato la condición del sujeto en función de las manifestaciones clínicas e iniciar el tratamiento apropiado. Para casos complejos o críticos, el jefe del departamento debe ser notificado simultáneamente. En el caso de una reacción alérgica aguda, coloque el sujeto en una posición propensa o hacia abajo, garantice la permeabilidad y la oxigenación de las vías respiratorias, establezca al menos dos líneas intravenosas para la reanimación rápida de líquidos y administre medicamentos anti-alérgicos (por ejemplo, hidrocortisona scutinio, dexametasona, 10% de gluconato de calculio, epinefrina, epinefrina, ipecac) según las dirigidas. Notifique inmediatamente al anestesiólogo que se prepare para la intubación endotraqueal.
- Controle continuamente la condición del sujeto hasta que los signos vitales se estabilicen.
- Proporcione tranquilidad al tema y sus familiares.
Al finalizar la reanimación, el médico debe documentar de inmediato los detalles de reanimación.
7) Se han informado reacciones adversas inmunomediadas específicas reacciones adversas inmunitarias, incluidos casos graves y fatales, en pacientes tratados con adebelimab. Estas reacciones pueden ocurrir durante o después de la interrupción de la terapia y pueden afectar cualquier sistema de órganos.
Las sospechas de reacciones adversas mediadas por inmunir deben ser evaluadas y administradas por un médico para excluir etiologías alternativas. La mayoría de las reacciones adversas mediadas por inmunomediadas son reversibles y pueden manejarse suspendiendo temporalmente el medicamento, iniciando la terapia con corticosteroides y/o brindando atención de apoyo. La terapia debe ser retenida para la mayoría de los grados 2 y seleccionados de grado 3 y 4 reacciones adversas inmunitarias. Se requiere una interrupción permanente para las reacciones adversas inmunomediadas de grado 4 y seleccionados de grado 3. Para reacciones adversas inmunomediadas por grado 3 y 4 y seleccionados, administre 1-2 mg/kg/día de prednisona (o equivalente) y otras terapias como se indican clínicamente hasta que los síntomas mejoran a ≤ Grado 1.
Los corticosteroides deben disminuir gradualmente durante al menos un mes para evitar el empeoramiento o la recurrencia de reacciones adversas. Si los síntomas persisten o empeoran a pesar de la terapia con corticosteroides, se debe iniciar la terapia inmunosupresora no corticomanoide.
Se requiere una interrupción permanente si se produce alguno de los siguientes: reacciones adversas inmunitarias de grado 3 recurrentes, no mejorar las reacciones adversas inmunitarias de grado 2 o 3 al grado 0-1 dentro de las 12 semanas de la última dosis (excluyendo los trastornos endocrinos), o la incapacidad de las corticosterianas cónicas a ≤10 mg/día ecualentes de predsnisona dentro de las últimas predsnisona dentro de las 12 semanas de las últimas semanas de las últimas semanas de las últimas semanas de las últimas semanas de las últimas dosis de las últimas dosis de las últimas dosis de las últimas dosis de las últimas dosis de las últimas dosis de las últimas dosis de las últimas semanas de las últimas semanas de las últimas semanas de las últimas semanas de las últimas semanas.
En casos de síndrome de liberación de citocinas (CRS), consulte las directrices de CSCO 2020 para el manejo de enfermedades hematológicas malignas.
4. Tratamiento y seguimiento No se permiten tratamientos concomitantes en este estudio, excepto las intervenciones de trametinib y dedebrelimab. Sin embargo, los investigadores deben proporcionar una gestión adecuada basada en la condición clínica del sujeto.
Las evaluaciones se realizarán mensualmente durante los primeros tres meses de tratamiento, seguidos de cada tres meses a partir de entonces. Se realizarán evaluaciones adicionales a los 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años y 3 años después de la interrupción de las drogas.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Zhejiang
-
Wenzhou, Zhejiang, Porcelana
- Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico y criterios de agrupación para LCH: confirmación patológica de LCH a través de la biopsia de lesiones, con inmunohistoquímica positiva para CD1A y/o CD207 (langerina). Los criterios de diagnóstico y agrupación se adhieren a los estándares de 2009 establecidos por la Organización Internacional de la Asociación de Células y el Protocolo de Investigación CCHG-LCH-2019 por el Grupo de Histiocitos de Niños Chinos (CCHG). La evaluación de la enfermedad y la eficacia del tratamiento se evalúan en función de los criterios establecidos por la Sociedad de Biología Tissue y Celular y el Protocolo CCHG-LCH-2019. La eficacia del tratamiento se clasifica como: (1) Sin enfermedad activa (NAD); (2) enfermedad activa mejor (AD-B); (3) Estable de enfermedad activa (AD-S); (4) enfermedad activa intermedia (AD-I); (5) enfermedad activa peor (AD-W); (6) Recaída: recurrencia de nuevas lesiones después de lograr NAD, AD-B o AD-S, después del tratamiento de mantenimiento durante más de 3 meses; (7) Enfermedad refractaria: para pacientes con SS-LCH, si la evaluación después del tratamiento de primera línea da como resultado AD-I o AD-W, y el tratamiento de segunda línea con cladribina o clofarabina todavía produce AD-I o AD-W; o pacientes con MS-LCH con AD-I o AD-W después del tratamiento de primera línea.
Las respuestas del tratamiento se clasifican en tres categorías: respuesta favorable (NAD y AD-B), respuesta moderada (AD-I y AD-S) y respuesta adversa (progresión de la enfermedad o recaída). La tasa de respuesta general (ORR) se define como el porcentaje de pacientes que logran una respuesta favorable (NAD o AD-B) en el tiempo de evaluación entre todos los pacientes inscritos.
- Criterios de LCH refractarios o recurrentes: los casos deben cumplir al menos uno de los criterios para LCH refractario o recurrente.
- Criterios de edad: inicialmente, se incluyeron pacientes de 6 a 17 años; Posteriormente, el rango de edad se amplió a 1-17 años.
- Consentimiento informado: todos los pacientes o sus tutores legales deben proporcionar su consentimiento informado firmado.
- Estado de desempeño: puntaje de estado de rendimiento ECOG (PS) de 0-1; Alternativamente, una puntuación de escala de estado de rendimiento de Karnofsky/Lansky ≥ 50%.
- Supervivencia esperada: Mínimo tiempo de supervivencia esperado de ≥ 6 meses.
Requisitos de la función del órgano:
- Función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% sobre ecocardiografía, sin anormalidades significativas en el electrocardiograma.
- Función renal: creatinina sérica ≤ 2.0 × Uln.
- Función hepática: ALT y AST ≤ 5.0 × Uln; bilirrubina total ≤ 2.5 × Uln (≤ 3.0 × Uln para el síndrome de Gilbert). Para los pacientes con enfermedad hepática relacionada con la histiocitosis, los niveles anormales de bilirrubina, AST, ALT y albúmina están permitidos.
- Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 80 g/L (transfusión de glóbulos rojos permitidos) y plaquetas ≥ 75 × 10^9/L (independiente de la transfusión, definida como sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días antes del insolio).
- Estado de oxigenación: saturación de oxígeno en sangre> 91% en el aire de la habitación.
Criterios de exclusión:
- Uso previo de anticuerpos monoclonales o terapias dirigidas similares a los agentes anti-PD-1 o anti-PD-L1.
- Participación concurrente en otros ensayos clínicos.
- Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento> Grado 1 (por criterios CTCAE v5.0), excluyendo la alopecia y la neurotoxicidad.
- Hipersensibilidad conocida a los ingredientes activos o excipientes de trametinib y/o adebrelimab.
- Historia de enfermedades autoinmunes, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o tiroiditis de Hashimoto.
- Historia de infección activa de tuberculosis activa o actual.
- Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico.
- Condiciones comórbidas graves, que incluyen, entre otros, diabetes no controlada o enfermedad de úlcera péptica activa.
- Serología positiva para VIH, TP, anticuerpos VHC, VHB AG o número de copias de ADN de VHB que excede el límite superior de lo normal.
- Disfunción tiroidea (niveles anormales FT3, FT4, T3 o T4).
- Administración de vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, durante el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis.
- Cualquier condición considerada por el investigador para que el paciente no sea adecuado para el estudio.
- Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo de estudio debido a razones personales.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Adebelimab
Fase 1, 1 caso en total Sujeto 1: Este estudio marca la primera aplicación de Adebrelimab en pacientes pediátricos con histiocitosis de células de Langerhans (LCH). La dosis inicial es de 20 mg/kg, administrada a través de una infusión intravenosa de 60 minutos. Si no se produce toxicidad limitante de la dosis (DLT), la segunda dosis de 20 mg/kg se administrará en el segundo ciclo. Los ciclos de tratamiento consisten en dosis cada 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos. Fase 2, 2-5 casos en total Sujetos 2 y 3: Si el primer sujeto no exhibe DLT, el segundo y tercer sujeto se inscribirán y recibirán 20 mg/kg de Adebelimab el día 1. Los ciclos de tratamiento durarán 4 semanas, con una dosis administrada cada 4 semanas, durante hasta 6 ciclos. Sujetos 4-6: Si se produce un DLT entre los primeros tres sujetos, se inscribirán tres sujetos adicionales y se les administrará 20 mg/kg de AdeBrelimab. Si se producen dos o más DLT entre los primeros tres sujetos, tres sujetos adicionales se inscribirán y se administrarán una dosis reducida de 10 mg/kg. |
Este estudio marca la primera aplicación de Adebrelimab en pacientes pediátricos con histiocitosis de células de Langerhans (LCH).
La dosis inicial es de 20 mg/kg, administrada a través de una infusión intravenosa de 60 minutos.
Si no se produce toxicidad limitante de la dosis (DLT), la segunda dosis de 20 mg/kg se administrará en el segundo ciclo.
Los ciclos de tratamiento consisten en dosis cada 4 semanas, hasta un máximo de 6 ciclos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntuación de actividad de la enfermedad
Periodo de tiempo: Antes de los ciclos 1, 2, 3º, 4º, 5º y 6º (cada ciclo de tratamiento consta de cuatro semanas), 1 semana después de la interrupción, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años
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The Disease Activity Score included the following parameters: bone pain, compression of other organs (orbits or spine), fever >38.5°C, lung imaging findings (pneumothorax, interstitial lesions), lung function (mechanical ventilation, pulmonary function tests [PFTs], oxygenation status, cyanosis), percentage of skin area affected, maximum diameter of soft tissue tumors (cm), Presencia de nódulos> 2 cm, ubicación del hígado (debajo o por encima del umbilicus o sin agrandamiento), agrandamiento del bazo (evaluado utilizando los mismos criterios que el hígado), enzimas hepáticas> 10 veces el límite superior de la normalidad, el recuento de gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT)> 10 veces el límite normal de la normalidad, el album vérmico (vérmico (), y el contador y), y el contador y), y, y el contador de la víctima, y el contenido de la veros de la veros de la veros de la matrícula (), y, y el contenido de la víctima de la veros, y, y el contenido de la veros de las versas, y, y al álbum de versas, y al álbum de versas), y al límite de la veros de la veros, y al álbum de veros), y al álbum de vías de la veros. hemoglobina (G/L).
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Antes de los ciclos 1, 2, 3º, 4º, 5º y 6º (cada ciclo de tratamiento consta de cuatro semanas), 1 semana después de la interrupción, 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años
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Colaboradores e Investigadores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SAHoWMU-CR2025-06-103
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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