Adebrelimab gecombineerd met trametinib bij de behandeling van refractaire recidiverende Langerhans -celhistiocytose bij kinderen en adolescenten

1. Onderzoek en behandelingsperiode 1) Voorbehandeling: patiënten ontvangen trametinib gedurende 1-2 weken (maximaal 2 weken) op basis van tumorbelasting. Voor mensen met een slechte behandelingsrespons (gedefinieerd als ten minste één ziekteactiviteitsscore, exclusief bloedmarkers, meer dan 1), wordt cytarabine (100 mg/m² eenmaal daags) gedurende 2-4 dagen toegediend via 12-uur continue infusie, beginnend op dag 11.

2) Combinatietherapie: elke cyclus duurt 28 dagen. Adebrelimab wordt toegediend op dag 1 en trametinib wordt gegeven op dagen 22-28. Dit regime wordt herhaald voor 6 cycli.

3) Medicatieregime en doseringsaanpassing:

1. Trametinib dosering: voor patiënten <6 jaar is de dosis 0,032 mg/kg/dag; Voor patiënten ≥ 6 jaar is de dosis 0,025 mg/kg/dag. Het wordt toegediend op dagen 1-7. Er zijn geen dosisaanpassingen vereist, maar de behandeling moet permanent worden stopgezet in gevallen van klasse 4 complicaties, inclusief maar niet beperkt tot diepe ader trombo -embolie, longembolie, een absolute afname van LVEF> 20% ten opzichte van de uitgangswaarde of de occlusie van het retinale ader.

2. Adebrelimab dosering: de dosis is 20 mg/kg per toediening, gedurende 60 minuten getitreerd.

   2. Beschikbaarheid van onderzoek naar onderzoek/behandelingen

   1. Trametinib wordt vervaardigd door GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Bedrijfsadres: via A.Fleming, 2-Verona 37135.Italia (Italië). Geïmporteerd medicijnregistratienummer: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab wordt vervaardigd door Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, nr. 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou Area, Pilot Free Trade Zone, China (Jiangsu), State Drug License No. S20233106.

      -Generische naam: Injectie van Adebrelimab

      -Trade Naam: Ariel

      -Glish Naam: Aadebrelimab -injectie

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Actief ingrediënt: Adebrelimab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht op geprogrammeerde Death Ligand 1 (PD-L1).

      -Excipients: sucrose, succiniczuur, natriumhydroxide, polysorbaat 80 en water voor injectie.

      • Eigenschappen: het product is een heldere vloeistof, variërend van kleurloos tot licht geel.

      • Specificaties: 600 mg (12 ml)/flacon

        3. Ministatiemethode en doseringsaanpassing

   1. Toedieningsmethode De infusie moet gedurende 30 tot 60 minuten worden toegediend, met een maximale infusietijd van 2 uur. Intraveneuze toediening is gecontra -indiceerd voor dit product.

   2. Geneesmiddelconfiguratie

      Verdunning- en voorbereidingsinstructies:

      Dit product is bedoeld voor intraveneuze toediening en moet worden verdund en verstrekt door een zorgverlener:

      -Visueel inspecteer adebrelimab -injectie op deeltjes of verkleuring voorafgaand aan gebruik. De oplossing moet kleurloos tot lichtgeel lijken. Gebruik niet als deeltjes of verkleuring wordt waargenomen.

      -WithDraw de vereiste dosis van adebrelimab -injectie en injecteert deze langzaam in een infusiebag die 0,9% natriumchloride -injectie of 5% glucose -injectie bevat. Keer de tas voorzichtig om om een ​​grondig mengen te garanderen. De uiteindelijke verdunde concentratie moet variëren van 0,5 mg/ml tot 9 mg/ml. Aangezien dit product conserveermiddelen mist, moeten aseptische technieken tijdens de voorbereiding strikt worden gevolgd.

      -Dit product is alleen voor enkel gebruik. Gooi elk ongebruikt deel van de flacon weg.

      • Gooi ongebruikte medicatie of afvalstoffen weggooien in overeenstemming met de lokale voorschriften.
   3. Infusiesnelheid De infusie moet gedurende 30 tot 60 minuten worden toegediend, met een maximale infusieduur van 2 uur. Intraveneuze toediening is gecontra -indiceerd voor dit product.

   4. Voorzorgsmaatregelen voor infusie Een infusieset uitgerust met een 0,2 μm of 0,22 μm in-line filter moeten worden gebruikt voor toediening.

      -Dezelfde infusieset mag niet worden gebruikt voor gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen.

      -Het verdund product moet onmiddellijk worden toegediend. Als onmiddellijk gebruik niet mogelijk is, kan de oplossing maximaal 4 uur bij kamertemperatuur worden bewaard (inclusief opslag in de infusiebag en infusieduur) of onder koeling (2-8 ° C) gedurende maximaal 24 uur (beginnend vanaf het tijdstip van verdunning). Indien gekoeld, laat de oplossing de kamertemperatuur bereiken voorafgaand aan de toediening. Het bevriezen van het product is ten strengste verboden.

   5. Preventie en beheer van infusiereacties eerdere studies geven aan dat infusiereacties kunnen optreden met medicijnen vergelijkbaar met IMM01. Deze reacties worden geassocieerd met factoren zoals het lichaamstype, leeftijd, gelijktijdige ziekten, aseptische technieken tijdens infusie en infusiesnelheid. Infusiereacties, met name allergische reacties, kunnen snel vorderen en levensbedreigende risico's vormen, waardoor veel aandacht nodig is.

      Tijdens de infusie moeten onderzoekers de vitale tekenen van de patiënt nauwlettend volgen en waarnemen voor symptomen zoals reacties van injectielocaties, uitslag, duizeligheid, hoofdpijn, artralgie, gastro -intestinale storingen, subcutane bloedingen, jeuk, hartkloppingen, borsthaak, misselijkheid, braak, zwarte krukken, hematuria en veranderingen in mentale status.

      Elke patiënt ongemak moet onmiddellijk worden aangepakt en gedetailleerde gegevens moeten worden bijgehouden.

      Als milde tot matige allergische reacties (bijv. Urticaria, jeuk, koorts, koude rillingen) optreden tijdens infusie, moet toediening onmiddellijk worden opgeschort. De onderzoeker zal bepalen of hij de infusie moet hervatten nadat de patiënt herstelt, waardoor de infusiesnelheid mogelijk wordt verlaagd en de infusieduur wordt verlengd zoals passend wordt geacht. Als er geen pre-infusie-profylactische medicijnen werden toegediend, kunnen glucocorticosteroïden, antihistamine, antipyretica of analgetica worden toegediend onder nauwe observatie.

   6. Preventieve maatregelen en noodbehandelingsplan voor anafylaxie van proefgeneesmiddelenanafylaxie, een ernstige en potentieel levensbedreigende allergische reactie, vormt een kritische noodsituatie in de klinische immunologie. Het wordt gekenmerkt door een plotseling begin van ernstige klinische symptomen waarbij meerdere orgaansystemen betrokken zijn, gemedieerd door immuun- of niet-immuunmechanismen en veroorzaakt door verschillende factoren met diverse pathogene paden. Pathologische kenmerken van fatale anafylaxe omvatten acute longhyperinflatie, larynxoedeem, intra-alveolaire bloeding, viscerale congestie, longoedeem en urticaria. Aangezien alle producten op basis van eiwitten het risico met zich meebrengen op het induceren van anafylaxie, is het essentieel om een ​​spoedbehandelingsplan op te stellen voordat ze klinische onderzoeken starten. Onderzoeksartsen en verpleegkundigen moeten grondig worden opgeleid in het behandelingsprotocol, bekwaam in alle aspecten van het management, en regelmatig beoordeeld door het onderzoekscentrum om een ​​snelle en passende interventie te garanderen in het geval van anafylaxie.

In deze studie werden gedetailleerde preventieve maatregelen en noodbehandelingsplannen voor allergische reacties op het onderzoeksmedicijn als volgt vastgesteld:

1. De eerste en tweede doses voor elk onderwerp moeten idealiter in de reddingsruimte worden toegediend. De onderzoeksarts moet de anesthesist een dag voorafgaand aan de toediening op de hoogte stellen.
2. Voorafgaand aan de administratie van geneesmiddelen moet de onderzoeksverpleegkundige noodmedicijnen en apparatuur voorbereiden, de geschiedenis van het onderwerp van voedsel of geneesmiddelen allergieën herbevestigen en het onderwerp opleiden over mogelijke infusiegerelateerde reacties. These may include injection-site reactions (e.g., redness, burning, swelling, pain), systemic symptoms (e.g., fever, chills, headache, itchy skin, rashes, throat itching, coughing, tachycardia, palpitations, chest tightness, dyspnea, dizziness, arthralgia, gastrointestinal disturbances), and changes in mental status. Dit zorgt ervoor dat proefpersonen waakzaam blijven en vergemakkelijkt nauwe monitoring tijdens de infusie.
3. Als cardiale monitoringapparatuur niet wordt gebruikt, meet dan elke 15 minuten vitale tekenen gedurende de eerste 2 uur vóór de initiële infusie en op 2, 3 en 4 uur daarna.
4. Tijdens infusie moet de onderzoeksverpleegkundige bij het onderwerp blijven en de studie-arts moet elke 15-30 minuten beoordelingen uitvoeren.
5. Als tekenen van een infusiereactie optreden, de infusie onmiddellijk beëindigen, de bloeddruk meet, de arts op de hoogte sta en de toestand van de persoon nauwlettend in de gaten houden.
6. De onderzoeksarts moet onmiddellijk de toestand van de proefpersoon beoordelen op basis van klinische manifestaties en een passende behandeling initiëren. Voor complexe of kritieke gevallen moet het afdelingshoofd tegelijkertijd worden gemeld. In het geval van een acute allergische reactie, plaats het onderwerp in een gevoelige of head-down positie, zorg je voor luchtwegen doorgeslagen en oxygenatie, stel je ten minste twee intraveneuze lijnen vast voor snelle vloeistof reanimatie en anti-allergische medicijnen afgeven (bijv. Hydrocortison natriumsucces, dexamethason, 10% calciumgluconaat, epinefrine, ipecac) als aanwijzing. Breng de anesthesist onmiddellijk op de hoogte om zich voor te bereiden op endotracheale intubatie.
7. Controleer continu de toestand van het onderwerp totdat vitale tekenen stabiliseren.
8. Bieden geruststelling aan het onderwerp en hun familieleden.

9. Na voltooiing van de reanimatie moet de arts de reanimatiegegevens onmiddellijk documenteren.

   7) Specifieke immuun-gemedieerde bijwerkingen Immuun-gemedieerde bijwerkingen, inclusief ernstige en fatale gevallen, zijn gemeld bij patiënten die worden behandeld met adebrelimab. Deze reacties kunnen optreden tijdens of na stopzetting van de therapie en kunnen elk orgaansysteem beïnvloeden.

   Vermoedelijke immuun-gemedieerde bijwerkingen moeten worden geëvalueerd en beheerd door een arts om alternatieve etiologieën uit te sluiten. De meeste immuun-gemedieerde bijwerkingen zijn omkeerbaar en kunnen worden beheerd door het medicijn tijdelijk te stoppen, corticosteroïde therapie te initiëren en/of ondersteunende zorg te bieden. Therapie moet worden ingehouden voor de meeste graad 2 en selecteren graad 3 en 4 immuun-gemedieerde bijwerkingen. Permanente stopzetting is vereist voor graad 4 en selecteer in immuun gemedieerde bijwerkingen van graad 3. Doe voor graad 3 en 4 en selecteer graad 2 immuun-gemedieerde bijwerkingen, geef 1-2 mg/kg/dag prednison (of equivalent) en andere therapieën zoals klinisch aangegeven totdat de symptomen verbeteren tot ≤ graad 1.

   Corticosteroïden moeten gedurende ten minste één maand geleidelijk worden afgebouwd om verslechtering of herhaling van bijwerkingen te voorkomen. Als de symptomen aanhouden of verergeren ondanks corticosteroïde therapie, moet niet-corticosteroïde immunosuppressieve therapie worden gestart.

   Permanente stopzetting is vereist als een van de volgende optreden: recidiverende graad 3 immuun-gemedieerde bijwerkingen, het niet verbeteren van graad 2 of 3 immuun-gemedieerde bijwerkingen op graad 0-1 binnen 12 weken na de laatste dosis (exclusief endocriene aandoeningen), of onvermogen tot taps corticosteroïden tot ≤10 mg/dag prednison gelijkwegen binnen 12 weken van de laatste dosis.

   Raadpleeg in gevallen van Cytokine Release Syndrome (CRS) de richtlijnen van 2020 CSCO voor het beheer van kwaadaardige hematologische ziekten.

   4. Behandeling en follow-up Er zijn in deze studie geen gelijktijdige behandelingen toegestaan, behalve voor interventies tussen trametinib en adebrelimab. Onderzoekers moeten echter een passend beheer bieden op basis van de klinische toestand van het onderwerp.

   Beoordelingen worden maandelijks uitgevoerd voor de eerste drie maanden van de behandeling, gevolgd door elke drie maanden daarna. Aanvullende beoordelingen zullen plaatsvinden na 3 maanden, 6 maanden, 1 jaar, 2 jaar en 3 jaar na stopzetting van het medicijn.