Adebrelimb combinato con trametinib nel trattamento della refrattaria istiocitosi cellulare di Langerhans nei bambini e adolescenti

1. Periodo di ricerca e trattamento 1) Pretrattamento: i pazienti ricevono trametinib per 1-2 settimane (massimo 2 settimane) in base al carico del tumore. Per quelli con una scarsa risposta al trattamento (definita come almeno un punteggio di attività della malattia, escluso i marcatori del sangue, maggiore di 1), la citarabina (100 mg/m² una volta al giorno) viene somministrata tramite infusione continua di 12 ore per 2-4 giorni, a partire dal giorno 11.

2) Terapia di combinazione: ogni ciclo dura 28 giorni. Adebrelimb viene somministrato il giorno 1 e il trametinib viene somministrato nei giorni 22-28. Questo regime viene ripetuto per 6 cicli.

3) Regime terapeutico e regolazione del dosaggio:

1. Dosaggio del trametinib: per i pazienti <6 anni, la dose è 0,032 mg/kg/giorno; Per i pazienti ≥ 6 anni, la dose è di 0,025 mg/kg/giorno. Viene somministrato nei giorni 1-7. Non sono necessari aggiustamenti della dose, ma il trattamento dovrebbe essere sospeso permanentemente in casi di complicanze di grado 4, incluso ma non limitato al tromboembolismo delle vene profonde, all'ambolismo polmonare, una riduzione assoluta della LVEF> 20% dalla linea basale o dell'occlusione delle vene retiniche.

2. Dosaggio adebrelimb: la dose è di 20 mg/kg per somministrazione, titolata in 60 minuti.

   2. Disponibilità di farmaci/trattamenti investigativi

   1. Trametinib è prodotto da GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Indirizzo aziendale: via A.Fleming, 2-Verona 37135.italia (Italia). Numero di registrazione del farmaco importato: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimb è prodotto da Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, n. 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, area di Suzhou, zona di libero scambio pilota, Cina (Jiangsu), licenza di droga statale n. S20233106.

      -Name generico: iniezione di adebrelimb

      -Name -Trade: Ariel

      -Neglish Nome: Iniezione di adebrelimb

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Ingrediente attivo: adebrelimb è un anticorpo monoclonale umanizzato che mira al ligando di morte programmato 1 (PD-L1).

      -Ecripienti: saccarosio, acido succinico, idrossido di sodio, polisorbato 80 e acqua per iniezione.

      • Proprietà: il prodotto è un liquido chiaro, che va da incolore al giallo chiaro.

      • Specifiche: 600 mg (12 ml)/fiala

        3. Metodo di somministrazione e regolazione del dosaggio

   1. Metodo di somministrazione L'infusione deve essere somministrata per oltre 30-60 minuti, con un tempo di infusione massimo di 2 ore. La somministrazione endovenosa è controindicata per questo prodotto.

   2. Configurazione del farmaco

      Istruzioni di diluizione e preparazione:

      Questo prodotto è destinato all'amministrazione endovenosa e deve essere diluito e dispensato da un operatore sanitario:

      -Spectare visivamente l'iniezione di adebrelimb per particolato o scolorimento prima dell'uso. La soluzione dovrebbe apparire incolore al giallo pallido. Non utilizzare se si osserva il particolato o lo scolorimento.

      -WithStraw la dose richiesta dall'iniezione di adebrelimb e la inietta lentamente in una sacca di infusione contenente l'iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% o l'iniezione del glucosio al 5%. Invertire delicatamente la borsa per garantire una miscelazione accurata. La concentrazione diluita finale dovrebbe variare da 0,5 mg/mL a 9 mg/mL. Poiché questo prodotto manca di conservanti, le tecniche asettiche devono essere seguite rigorosamente durante la preparazione.

      -Questo prodotto è solo per uso singolo. Scartare qualsiasi parte inutilizzata della fiala.

      • Smaltire farmaci non utilizzati o materiali di scarto in conformità con le normative locali.
   3. Tasso di infusione L'infusione deve essere somministrata per oltre 30-60 minuti, con una durata massima di infusione di 2 ore. La somministrazione endovenosa è controindicata per questo prodotto.

   4. Per la somministrazione devono essere utilizzate precauzioni per l'infusione Un set di infusione dotato di un filtro in linea 0,2 μm o 0,22 μm.

      -La stessa set di infusione non deve essere utilizzata per la somministrazione simultanea di altri farmaci.

      -Il prodotto diluito deve essere somministrato immediatamente. Se non è possibile un uso immediato, la soluzione può essere immagazzinata a temperatura ambiente per un massimo di 4 ore (incluso lo stoccaggio nella sacca di infusione e sulla durata dell'infusione) o in refrigerazione (2-8 ° C) per un massimo di 24 ore (a partire dal momento della diluizione). Se refrigerato, consentire alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente prima della somministrazione. Il congelamento del prodotto è severamente vietato.

   5. Prevenzione e gestione delle reazioni di infusione precedenti studi indicano che possono verificarsi reazioni di infusione con farmaci simili a IMM01. Queste reazioni sono associate a fattori come il tipo corporeo del soggetto, l'età, le malattie concomitanti, le tecniche asettiche durante l'infusione e il tasso di infusione. Le reazioni di infusione, in particolare le reazioni allergiche, possono progredire rapidamente e comportare rischi potenzialmente letali, richiedendo una grande attenzione.

      Durante l'infusione, gli investigatori devono monitorare attentamente i segni vitali del paziente e osservare sintomi come reazioni del sito di iniezione, eruzione cutanea, vertigini, mal di testa, artralgia, disturbi gastrointestinali, sanguinamento sottocutaneo, prurito, palpitazioni, tensione al petto, nausea, nausea, vomito, sgabelli neri, ematuria e cambiamenti nello stato di mentalità.

      Qualsiasi disagio del paziente deve essere affrontato immediatamente e devono essere mantenuti registrazioni dettagliate.

      Se durante l'infusione si verificano reazioni allergiche da lieve a moderata (ad es. Orticaria, prurito, febbre, brividi), la somministrazione deve essere sospesa. L'investigatore determinerà se riprendere l'infusione dopo il recupero del paziente, riducendo potenzialmente la velocità di infusione e estendendo la durata dell'infusione come ritenuto appropriato. Se non sono stati somministrati farmaci profilattici pre-infusion, i glucocorticosteroidi, gli antistaminici, gli antipiretici o gli analgesici possono essere somministrati sotto stretta osservazione.

   6. Le misure preventive e il piano di trattamento di emergenza per l'anafilassi dei farmaci di prova anafilassi, una reazione allergica grave e potenzialmente potenzialmente letale, rappresenta un'emergenza critica nell'immunologia clinica. È caratterizzato da un improvviso insorgenza di gravi sintomi clinici che coinvolgono più sistemi di organi, mediati da meccanismi immunitari o non immuni e innescati da vari fattori con diversi percorsi patogeni. Le caratteristiche patologiche dell'anafilassi fatale includono iperinflazione polmonare acuta, edema laringeo, emorragia intra-alveolare, congestione viscerale, edema polmonare e orticaria. Poiché tutti i prodotti a base di proteine ​​comportano il rischio di indurre l'anafilassi, è essenziale stabilire un piano di trattamento di emergenza prima di iniziare studi clinici. I medici e gli infermieri di ricerca devono essere accuratamente addestrati nel protocollo di trattamento, competente in tutti gli aspetti della gestione e regolarmente valutati dal Centro di ricerca per garantire un intervento rapido e adeguato in caso di anafilassi.

In questo studio, sono state stabilite misure preventive dettagliate e piani di trattamento di emergenza per le reazioni allergiche al farmaco investigativo:

1. La prima e la seconda dosi per ogni soggetto dovrebbero essere idealmente amministrate nella sala di salvataggio. Il medico dello studio deve avvisare l'anestesista un giorno prima dell'amministrazione.
2. Prima della Drug Administration, l'infermiera di ricerca deve preparare farmaci e attrezzature di emergenza, riconfermare la storia del soggetto di allergie alimentari o di droga ed educare l'argomento su potenziali reazioni legate all'infusione. Questi possono includere reazioni del sito a iniezione (ad es. Redness, bruciore, dolore, dolore sistemico (ad es. Febbre, brividi, mal di testa, pelle pruriginosa, eruzioni cutanee, prurito alla gola, tosse, tachicardia. Ciò garantisce che i soggetti rimangano vigili e facilita il monitoraggio stretto durante l'infusione.
3. Se non vengono utilizzate apparecchiature di monitoraggio cardiaco, misurare i segni vitali ogni 15 minuti durante le prime 2 ore prima dell'infusione iniziale e a 2, 3 e 4 ore successive.
4. Durante l'infusione, l'infermiera dello studio deve rimanere con l'argomento e il medico di studio deve condurre valutazioni ogni 15-30 minuti.
5. Se si verificano segni di una reazione di infusione, interrompere immediatamente l'infusione, misurare la pressione sanguigna, avvisare il medico e monitorare da vicino le condizioni del soggetto.
6. Il medico di ricerca deve valutare prontamente le condizioni del soggetto in base alle manifestazioni cliniche e avviare un trattamento adeguato. Per casi complessi o critici, il capo del dipartimento deve essere avvisato contemporaneamente. In caso di reazione allergica acuta, posizionare il soggetto in una posizione prona o di testa, garantire la pervietà delle vie aeree e l'ossigenazione, stabilire almeno due linee endovenose per la rianimazione a rapida fluida e somministrare farmaci anti-allergici (ad esempio diretto. Avvisare immediatamente l'anestesista di prepararsi all'intubazione endotracheale.
7. Monitorare continuamente le condizioni del soggetto fino a quando i segni vitali si stabilizzano.
8. Fornire rassicurazione all'argomento e ai loro familiari.

9. Al completamento della rianimazione, il medico deve documentare prontamente i dettagli di rianimazione.

   7) Le reazioni avverse immuno-mediate specifiche sono state riportate reazioni avverse immuno-mediate, inclusi casi gravi e fatali, in pazienti trattati con adebrelimb. Queste reazioni possono verificarsi durante o dopo l'interruzione della terapia e possono influenzare qualsiasi sistema di organi.

   Le sospette reazioni avverse immuno-mediate devono essere valutate e gestite da un medico per escludere eziologie alternative. La maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate sono reversibili e possono essere gestite interrompendo temporaneamente il farmaco, iniziando la terapia corticosteroidi e/o fornendo cure di supporto. La terapia deve essere trattenuta per la maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate di grado 2 e di grado 3 e 4. La discontinuazione permanente è richiesta per le reazioni avverse immuno-mediate di grado 3 e selezionare il grado 3. Per le reazioni avverse immuno-mediate di grado 2 e selezionate di grado 2, somministrare 1-2 mg/kg/giorno di prednisone (o equivalente) e altre terapie come indicato clinicamente fino a quando i sintomi migliorano a ≤ grado 1.

   I corticosteroidi devono essere rastremati gradualmente per almeno un mese per prevenire il peggioramento o la ricorrenza di reazioni avverse. Se i sintomi persistono o peggiorano nonostante la terapia corticosteroidi, è necessario iniziare la terapia immunosoppressiva non corticosteroidi.

   È necessaria una discontinuazione permanente se si verifica una delle seguenti: reazioni avverse immuno-mediate di grado 3 ricorrenti, incapacità di migliorare le reazioni avverse immuno-mediate di grado 2 o 3 al grado 0-1 entro 12 settimane dall'ultima dose (esclusi i disturbi endocrini) o in grado di disturbi endocrini) o dall'incapacità dell'ultima dose.

   In caso di sindrome del rilascio di citochine (CRS), fare riferimento alle linee guida CSCO 2020 per la gestione delle malattie ematologiche maligne.

   4. Trattamento e follow-up non sono ammessi trattamenti concomitanti in questo studio ad eccezione degli interventi trametinib e adebrelimab. Tuttavia, gli investigatori devono fornire una gestione adeguata in base alla condizione clinica del soggetto.

   Le valutazioni saranno condotte mensilmente per i primi tre mesi di trattamento, seguiti da ogni tre mesi in seguito. Ulteriori valutazioni si verificheranno a 3 mesi, 6 mesi, 1 anno, 2 anni e 3 anni dopo l'interruzione dei farmaci.