Adebrelimabi yhdistettynä trametinibiin tulenkestävän toistuvan Langerhans -soluhisosytoosin hoidossa lapsilla ja nuorilla

1. Tutkimus- ja hoitojakso 1) Esikäsittely: Potilaat saavat trametinibiä 1-2 viikon ajan (enintään 2 viikkoa) kasvaimen kuormituksen perusteella. Niille, joilla on huono hoitovaste (määritelty ainakin yhdeksi sairauden aktiivisuuspisteeksi, lukuun ottamatta verimarkkereita, yli 1), sytarabiinia (100 mg/m² kerran päivässä) annetaan 12 tunnin jatkuvalla infuusiolla 2–4 ​​päivän ajan, päivästä 11 alkaen.

2) Yhdistelmähoito: Jokainen sykli kestää 28 päivää. Adebrelimabia annetaan päivänä 1, ja trametinibi annetaan päivinä 22-28. Tämä hoito toistetaan 6 sykliä varten.

3) Lääkitysohjelma ja annosten säätö:

1. Trametinib -annostelu: Potilaille <6 vuotta annos on 0,032 mg/kg/päivä; ≥ 6 -vuotiaille potilaille annos on 0,025 mg/kg/päivä. Sitä annetaan päivinä 1-7. Annoksen säätöjä ei vaadita, mutta hoito tulisi lopettaa pysyvästi asteen 4 komplikaatioiden tapauksissa, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, syvän laskimotromboembolian, keuhkoembolian, LVEF: n absoluuttisen vähenemisen> 20% lähtötasosta tai verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta.

2. Adebrelimab -annostelu: annos on 20 mg/kg annosta, titrattu yli 60 minuuttia.

   2. Tutkimuslääkkeiden/hoidojen saatavuus

   1. Trametinibia valmistavat GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Yrityksen osoite: Via A.Fleming, 2-Verona 37135.talta (Italia). Tuodun lääkkeen rekisteröintinumero: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimabin valmistaja on Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, nro 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou-alue, Pilot Free Trade Zone, Kiina (Jiangsu), valtion huumeiden lisenssi nro S20233106.

      -Generinen nimi: Adebrelimab -injektio

      -Taja nimi: Ariel

      -English Name: Adebrelimab -injektio

      -Hanyu Pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Aktiivinen ainesosa: Adebrelimab on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu ohjelmoituun kuoleman ligandiin 1 (PD-L1).

      -Käyttimet: sakkaroosi, sucniinihappo, natriumhydroksidi, polysorbaatti 80 ja vesi injektiota varten.

      • Ominaisuudet: Tuote on kirkas neste, joka vaihtelee värittömästä vaaleankeltaiseen.

      • Tekniset tiedot: 600 mg (12 ml)/injektiopullo

        3.Ministraatiomenetelmä ja annosten säätö

   1. Annosmenetelmä Infuusio tulisi antaa 30–60 minuutissa, maksimaalisella infuusioajalla 2 tuntia. Laskimonsisäinen antaminen on vasta -aiheinen tälle tuotteelle.

   2. Huumeiden kokoonpano

      Laimennus- ja valmistusohjeet:

      Tämä tuote on tarkoitettu laskimonsisäiseen hallintoon, ja terveydenhuollon ammattilaisen on laimennettava ja luovutettava:

      -Tarkista visuaalisesti adebrelimab -injektio hiukkasten tai värimuutoksen suhteen ennen käyttöä. Ratkaisun tulisi näyttää värittömästä tai vaaleankeltaiseksi. Älä käytä, jos hiukkasia tai värimuutoksia havaitaan.

      -Vylly vaadittu annos adebrelimab -injektiosta ja injektoida se hitaasti infuusiopussiin, joka sisältää 0,9% natriumkloridi -injektiota tai 5 -prosenttista glukoosi -injektiota. Käännä laukku varovasti varmistaaksesi perusteellisen sekoituksen. Lopullisen laimennetun pitoisuuden tulisi olla välillä 0,5 mg/ml - 9 mg/ml. Koska tällä tuotteella ei ole säilöntäaineita, aseptisia tekniikoita on noudatettava tiukasti valmistelun aikana.

      -Tämä tuote on tarkoitettu vain yksi käyttö. Hävitä kaikki käyttämättömät osa injektiopullosta.

      • Hävitä käyttämättömät lääkkeet tai jätemateriaalit paikallisten määräysten mukaisesti.
   3. Infuusionopeus Infuusio on annettava 30–60 minuutin ajan, ja infuusion enimmäiskesto on 2 tuntia. Laskimonsisäinen antaminen on vasta -aiheinen tälle tuotteelle.

   4. Infuusion varotoimenpiteitä. Infuusiosarjaa, joka on varustettu 0,2 μm: llä tai 0,22 μm: lla, on käytettävä antamiseen.

      -Samaa infuusiosarjaa ei saa käyttää muiden lääkkeiden samanaikaiseen antamiseen.

      -Laimennettu tuote on annettava välittömästi. Jos välitön käyttö ei ole mahdollista, liuos voidaan säilyttää huoneenlämpötilassa jopa 4 tuntia (mukaan lukien varastointi infuusiopussissa ja infuusion kestossa) tai jäähdytyksessä (2-8 ° C) jopa 24 tuntia (laimennusajasta alkaen). Jos jäähdytetään, anna liuoksen päästä huoneenlämpötilaan ennen antamista. Tuotteen jäädyttäminen on ehdottomasti kielletty.

   5. Infuusioreaktioiden ehkäisy ja hallinta aiemmat tutkimukset osoittavat, että IMM01: n kaltaisilla lääkkeillä voi tapahtua infuusioreaktioita. Nämä reaktiot liittyvät tekijöihin, kuten kohteen kehon tyyppi, ikä, samanaikaiset sairaudet, aseptiset tekniikat infuusion aikana ja infuusionopeus. Infuusioreaktiot, erityisesti allergiset reaktiot, voivat etenemään nopeasti ja aiheuttaa hengenvaarallisia riskejä, mikä vaatii tarkkaa huomiota.

      Infuusion aikana tutkijoiden on tarkkailtava tiiviisti potilaan elintärkeitä merkkejä ja tarkkailtava oireita, kuten injektiokohdan reaktioita, ihottumaa, huimausta, päänsärkyä, arthralgiaa, maha -suolikanavan häiriöitä, ihonalaisia ​​verenvuotoja, kutina ,tykymät, sydämen tiivistely, pahoinvointi, oksennus, mustat jakkarat, hematuria ja muutokset henkisessä tilassa.

      Mahdolliset potilaan epämukavuudet on puututtava välittömästi, ja yksityiskohtaiset tietueet on ylläpidettävä.

      Jos lieviä tai kohtalaisia ​​allergisia reaktioita (esim. Urtikaria, kutina, kuume, vilunväristykset) tapahtuu infuusion aikana, antaminen on keskeytettävä välittömästi. Tutkija määrittää, jatkaako infuusion jatkamisen jälkeen potilaan palautumisen jälkeen, mikä mahdollisesti vähentää infuusionopeutta ja pidentää infuusion kestoa sopivana. Jos infuusiota edeltäviä ennaltaehkäisylääkkeitä ei annettu, glukokortikosteroidit, antihistamiinit, antityreettikot tai kipulääkkeet voidaan antaa läheisessä havainnoinnissa.

   6. Ennaltaehkäisevät toimenpiteet ja hätälääkkeiden anafylaksia, vakava ja mahdollisesti hengenvaarallinen allerginen reaktio, ennaltaehkäisevät toimenpiteet ja hätätilanne edustaa kriittistä hätätilanteita kliinisessä immunologiassa. Sille on ominaista vakavien kliinisten oireiden äkillinen puhkeaminen, johon liittyy useita elinjärjestelmiä, jotka välittävät immuuni- tai ei-immuunimekanismit, ja laukaistaan ​​erilaiset tekijät, joilla on erilaiset patogeeniset reitit. Kuolemaan johtavan anafylaksian patologisia piirteitä ovat akuutti keuhkojen hyperinflaatio, kurkunpään turvotus, alveolaarinen verenvuoto, viskeraaliset ruuhkat, keuhkojen turvotus ja urtikaria. Koska kaikilla proteiinipohjaisilla tuotteilla on riski indusoida anafylaksia, on välttämätöntä laatia hätäkäsittelysuunnitelma ennen kliinisten tutkimusten aloittamista. Tutkimuslääkärit ja sairaanhoitajat on koulutettava perusteellisesti hoitoprotokollassa, taitava kaikilla johtamisen näkökohdilla ja arvioitava tutkimuskeskus säännöllisesti anafylaksian tapauksessa nopea ja asianmukainen interventio.

Tässä tutkimuksessa perustettiin yksityiskohtaiset ennaltaehkäisevän toimenpiteet ja hätätilanteessa allergiset reaktiot tutkittavaan lääkkeeseen seuraavasti:

1. Kunkin koehenkilön ensimmäinen ja toinen annokset tulisi ihannetapauksessa annettava pelastushuoneessa. Tutkimuslääkärin on ilmoitettava anestesiologille päivää ennen hallintoa.
2. Ennen lääkehallintoa tutkimushoitajan on valmistettava hätälääkkeitä ja laitteita, vahvistettava aiheen historia tai huumeiden allergioita ja kouluttava aihetta mahdollisiin infuusioon liittyviin reaktioihin. Näihin voi kuulua injektiokohdan reaktiot (esim. Punoitus, polttaminen, turvotus, kipu), systeemiset oireet (esim. Kuume, vilunväristykset, päänsärky, kutina iho, ihottumat, kurkun kutina, yskä, takykardia, sydämentytykset, rintakehän tiiviys, dyspnea, huimaus, arthralgia, gastrointiininhäiriöt) ja mielenterveystilassa. Tämä varmistaa, että koehenkilöt ovat edelleen valppaita ja helpottaa tiivistä seurantaa infuusion aikana.
3. Jos sydämen seurantalaitteita ei käytetä, mittaa elintärkeitä merkkejä 15 minuutin välein ensimmäisen 2 tunnin aikana ennen alkuperäistä infuusiota ja sen jälkeen 2, 3 ja 4 tuntia.
4. Infuusion aikana tutkimuksen sairaanhoitajan on pysyttävä kohteen kanssa, ja tutkimuksen lääkärin on suoritettava arviointi 15–30 minuutin välein.
5. Jos esiintyy infuusioreaktion merkkejä, lopeta infuusio välittömästi, mittaa verenpaine, ilmoita lääkärille ja seuraa tarkasti kohteen tilaa.
6. Tutkimuslääkärin on arvioitava viipymättä kohteen tila kliinisten oireiden perusteella ja aloitettava asianmukainen hoito. Monimutkaisissa tai kriittisissä tapauksissa osastopäällikkö on ilmoitettava samanaikaisesti. Akuutin allergisen reaktion sattuessa aseta henkilö taipuvaiseen tai pään alas -asentoon, varmista hengitysteiden patenssi ja hapetus, määritä ainakin kaksi laskimonsisäistä linjaa nopeaan nesteen elvyttämiseen ja antamalla anti-allergisia lääkkeitä (esim. Hydrokortisonin natrium-sukkinaatti, dexametasoni, 10% kalsium glukonaatti, epinefriini, ipekac). Ilmoita anestesiologille välittömästi valmistautua endotrakeaaliseen intubaatioon.
7. Tarkkaile jatkuvasti kohteen tilaa, kunnes elintärkeät merkit vakautuvat.
8. Varmista aihe ja heidän perheenjäsenensä.

9. Elvyttämisen päätyttyä lääkärin on dokumentoitava elvytystiedot viipymättä.

   7) Spesifiset immuunivälitteiset haittavaikutukset immuunivälitteiset haittavaikutukset, mukaan lukien vakavat ja kohtalokkaat tapaukset, on raportoitu potilailla, joita hoidetaan adebrelimabilla. Nämä reaktiot voivat tapahtua hoidon lopettamisen aikana tai sen jälkeen ja voivat vaikuttaa mihin tahansa elinjärjestelmään.

   Lääkärin on arvioitava ja hallinnoivat epäillyt immuunivälitteiset haittavaikutukset vaihtoehtoisten etiologioiden sulkemiseksi pois. Useimmat immuunivälitteiset haittavaikutukset ovat palautuvia, ja niitä voidaan hallita lopettamalla väliaikaisesti lääke, aloittamalla kortikosteroidihoito ja/tai tarjoamalla tukevaa hoitoa. Hoito tulisi pidättää useimmille luokalle 2 ja valitulle luokan 3 ja 4 immuunivälitteisille haittavaikutuksille. Luokan 4 ja luokan 3 immuunivälitteiset haittavaikutukset vaaditaan pysyvää lopettamista. Asteille 3 ja 4 ja valitse luokan 2 immuunivälitteiset haittavaikutukset, antamalla 1-2 mg/kg/päivä prednisoni (tai vastaava) ja muille hoitomuotoille kliinisesti osoitettuna, kunnes oireet paranevat arvoon ≤ asteen 1.

   Kortikosteroidit tulisi kaventaa vähitellen vähintään yhden kuukauden ajan haittavaikutusten pahenemisen tai toistumisen estämiseksi. Jos oireet jatkuvat tai pahenevat kortikosteroidihoitoa huolimatta, ei-kortikosteroidien immunosuppressiivinen terapia tulisi aloittaa.

   Pysyvä lopettaminen vaaditaan, jos jokin seuraavista tapahtuu: toistuva luokan 3 immuunivälitteiset haittavaikutukset, luokan 2 tai 3 immuunivälitteisten haittavaikutusten parantamisen epäonnistuminen viimeisen annoksen 12 viikon kuluessa (lukuun ottamatta endokriinisiä häiriöitä) tai kyvyttömyyttä kapenevien kortikosteroidien kapeneviin 12 viikkoon viimeisen doseen.

   Sytokiinien vapautumisoireyhtymän (CRS) tapauksissa katso vuoden 2020 CSCO -ohjeet pahanlaatuisten hematologisten sairauksien hallintaan.

   4. Hoito ja seuranta Ei tässä tutkimuksessa sallitaan samanaikaisia ​​hoitoja, lukuun ottamatta trametinibiä ja adebrelimab-interventioita. Tutkijoiden on kuitenkin tarjottava asianmukainen hallinta kohteen kliinisen tilan perusteella.

   Arvioinnit suoritetaan kuukausittain kolmen ensimmäisen hoidon kuukauden aikana, jota seuraa joka kolme kuukautta sen jälkeen. Lisäarviointeja tapahtuu 3 kuukauden, 6 kuukauden, 1 vuoden, 2 vuoden ja 3 vuoden kuluttua huumeiden lopettamisesta.