Adebrelimab w połączeniu z trametynibem w leczeniu refrakcyjnej nawracającej histiocytozy komórek Langerhans u dzieci i młodzieży

1. Okres badań i leczenia 1) Wstępne leczenie: Pacjenci otrzymują trametynib przez 1-2 tygodnie (maksymalnie 2 tygodnie) na podstawie obciążenia guza. W przypadku osób ze słabą odpowiedzią leczenia (zdefiniowaną jako co najmniej jeden wynik aktywności choroby, z wyłączeniem markerów krwi, większej niż 1), cytarabina (100 mg/m² raz dziennie) podaje się przez 12-godzinny ciągły wlew przez 2-4 dni, zaczynając od 11 dnia.

2) Terapia skojarzona: Każdy cykl trwa 28 dni. Adebrelimab podaje się w dniu 1, a trametynib podaje się w dniach 22-28. Ten schemat powtarza się dla 6 cykli.

3) Dostosowanie schematu i dawki:

1. Dawkowanie trametynibu: dla pacjentów <6 lat dawka wynosi 0,032 mg/kg/dzień; U pacjentów ≥ 6 lat dawka wynosi 0,025 mg/kg/dzień. Jest podawany w dniach 1-7. Nie jest wymagane żadne dostosowania dawki, ale leczenie należy trwale przerwać w przypadkach powikłań stopnia 4, w tym między innymi w żyłach głębokich zakrzepowo -zatorowości, zatorowości płucnej, bezwzględnego spadku LVEF> 20% od poziomu wyjściowego lub niedostatku żył siatkówki.

2. Dawkowanie adebrelimabu: dawka wynosi 20 mg/kg na podanie, miareczkowane w ciągu 60 minut.

   2. Dostępność leków/leków badawczych

   1. Trametynib jest wytwarzany przez GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A .. Adres firmy: przez A.Fleming, 2-Verona 37135.italia (Włochy). Zaimportowany numer rejestracji leku: H20190068, H20190069.

   2. Adebrelimab jest produkowany przez Suzhou Shengdia Bio-Pharmaceutical Co., Ltd, nr 350 Fengli Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou Area, Pilot Free Trade Zone, Chiny (Jiangsu), stanowa licencja na narkotyki S20233106.

      -Generic Nazwa: wtrysk adebrelimabowy

      -Trade Nazwa: Ariel

      -Nglish Nazwa: Wstrzyknięcie adebrelimabu

      -Hanyu pinyin: Adebeili Dankang Zhusheye

      -Kaktywny składnik: Adebrelimab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem ukierunkowanym na zaprogramowany ligand śmierci 1 (PD-L1).

      -Kacipless: sacharoza, kwas bursztynowy, wodorotlenek sodu, polisorbate 80 i woda do wstrzyknięcia.

      • Właściwości: Produkt jest przezroczystą cieczą, od bezbarwnego do jasnożółtego.

      • Specyfikacje: 600 mg (12 ml)/fiolka

        3. Metoda podawania i regulacja dawkowania

   1. Metodę podawania wlew należy podawać w ciągu 30 do 60 minut, z maksymalnym czasem wlewu 2 godzin. Podawanie dożylne jest przeciwwskazane dla tego produktu.

   2. Konfiguracja narkotyków

      Instrukcje rozcieńczenia i przygotowania:

      Ten produkt jest przeznaczony do podawania dożylnego i musi być rozcieńczony i wydawany przez pracownika służby zdrowia:

      -Widocznie sprawdź wstrzyknięcie adebrelimabu pod kątem cząstek stałych lub przebarwień przed użyciem. Rozwiązanie powinno wydawać się bezbarwne do jasnożółtego. Nie używaj, jeśli obserwuje się cząstki cząstkowe lub przebarwienia.

      -Zkoś wymaganej dawki z wstrzyknięcia adebrelimabu i powoli wstrzykuj ją do torby infuzyjnej zawierającej 0,9% wstrzyknięcia chlorku sodu lub 5% wstrzyknięcia glukozy. Delikatnie odwróć torbę, aby zapewnić dokładne mieszanie. Ostateczne rozcieńczone stężenie powinno wynosić od 0,5 mg/ml do 9 mg/ml. Ponieważ ten produkt nie ma konserwantów, podczas przygotowywania należy ściśle przestrzegać technik aseptycznych.

      -Ten produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Odrzuć każdą nieużywaną część fiolki.

      • Usuń nieużywane leki lub odpady zgodnie z lokalnymi przepisami.
   3. Szybkość infuzji Infuzja należy podawać w ciągu 30 do 60 minut, z maksymalnym czasem trwania 2 godzin. Podawanie dożylne jest przeciwwskazane dla tego produktu.

   4. Do podania należy zastosować środki ostrożności w infuzji zbiór wlewu wyposażony w filtr 0,2 μm lub 0,22 μm.

      -Ten sam zestaw infuzji nie może być stosowany do jednoczesnego podawania innych leków.

      -Rozcieńczony produkt należy podawać natychmiast. Jeśli natychmiastowe użycie nie jest możliwe, roztwór może być przechowywane w temperaturze pokojowej do 4 godzin (w tym przechowywanie w torbie infuzyjnej i czas trwania infuzji) lub w przypadku chłodzenia (2-8 ° C) przez okres do 24 godzin (od momentu rozcieńczenia). W przypadku lodówki pozwól rozwiązaniu osiągnąć temperaturę pokojową przed podaniem. Zamrażanie produktu jest surowo zabronione.

   5. Zapobieganie reakcjom infuzyjnym i leczenie Wcześniejsze badania wskazują, że reakcje infuzyjne mogą wystąpić w przypadku leków podobnych do IMM01. Reakcje te są związane z takimi czynnikami, jak typ ciała, wiek, jednocześnie choroby, techniki aseptyczne podczas infuzji i szybkość infuzji. Reakcje infuzyjne, szczególnie reakcje alergiczne, mogą szybko postępować i stanowić ryzyko zagrażające życiu, co wymaga szczególnej uwagi.

      Podczas infuzji badacze muszą ściśle monitorować parametry życiowe pacjenta i obserwować objawy, takie jak reakcje miejsca wstrzyknięcia, wysypka, zawroty głowy, ból głowy, arthralgia, zaburzenia żołądkowo -jelitowe, krwawienie podskórne, swędzenie, dalpitation, ściśnięcie klatki piersiowej, nudności, nudności, wymioty, czarne stolki, hemelia i zmiany stanu psychicznego.

      Każdy dyskomfort pacjenta musi zostać natychmiast rozwiązany i należy zachować szczegółowe zapisy.

      Jeżeli podczas infuzji wystąpić łagodne do umiarkowane reakcje alergiczne (np. Pokrzywek, swędzenie, gorączka, dreszcze), podawanie musi zostać natychmiast zawieszone. Badacz ustali, czy wznowić infuzję po odzyskaniu pacjenta, potencjalnie zmniejszając szybkość infuzji i wydłużenie czasu trwania infuzji zgodnie z odpowiednim. Jeśli nie podano żadnych leków profilaktycznych przed infuzją, można podawać glukokortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe, antypiretyczne lub środki przeciwbólowe przy ścisłej obserwacji.

   6. Środki zapobiegawcze i plan leczenia awaryjnego anafilaksji leków anafilaksja, ciężka i potencjalnie zagrażająca życiu reakcja alergiczna, stanowi krytyczny awarie w immunologii klinicznej. Charakteryzuje się nagłym początkiem ciężkich objawów klinicznych obejmujących wiele układów narządów, za pośrednictwem mechanizmów immunologicznych lub nieimmunologicznych, i wywołane przez różne czynniki o różnorodnych szlakach patogennych. Patologiczne cechy śmiertelnej anafilaksji obejmują ostrą hiperinflację płuc, obrzęk krtani, krwotok śródmielowy, przekrwienie trzewne, obrzęk płuc i pokrzywkę. Ponieważ wszystkie produkty na bazie białka niosą ryzyko wywołania anafilaksji, konieczne jest ustanowienie planu leczenia awaryjnego przed rozpoczęciem badań klinicznych. Lekarze badawcze i pielęgniarki muszą być dokładnie przeszkoleni w zakresie protokołu leczenia, biegłych we wszystkich aspektach zarządzania, i regularnie oceniane przez Centrum Badawcze w celu zapewnienia szybkiej i odpowiedniej interwencji w przypadku anafilaksji.

W tym badaniu ustalono szczegółowe środki zapobiegawcze i plany leczenia awaryjnego reakcji alergicznych na badanie leku:

1. Pierwsze i drugie dawki dla każdego pacjenta powinny być idealnie podawane w pokoju ratowniczym. Lekarz badawczy musi powiadomić anestezjologa na jeden dzień przed podaniem.
2. Przed administracją leku pielęgniarka badawcza musi przygotować leki awaryjne, potwierdzić historię alergii żywności lub leków oraz edukować przedmiot na temat potencjalnych reakcji związanych z infuzją. Mogą one obejmować reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. Zaczerwienienie, spalanie, obrzęk, ból), objawy ogólnoustrojowe (np. Gorączka, dreszcze, bóle głowy, swędząca skóra, wysypka, swędzenie gardła, kaszel, tachykardia, palpitacje, ucisk w klatce piersiowej, dyspnea, zawroty głowy, artresta. Zapewnia to, że badani pozostają czujne i ułatwiają ścisłe monitorowanie podczas infuzji.
3. Jeśli sprzęt do monitorowania serca nie jest używany, mierz objawy życiowe co 15 minut w ciągu pierwszych 2 godzin przed początkową infuzją, a następnie o 2, 3 i 4 godzinach.
4. Podczas infuzji pielęgniarka badana musi pozostać u pacjenta, a lekarz badawczy powinien przeprowadzać oceny co 15-30 minut.
5. Jeśli wystąpią objawy reakcji wlewania, natychmiast zaprzestaj infuzji, mierz ciśnienie krwi, powiadom lekarza i ściśle monitoruj stan pacjenta.
6. Lekarz badawczy musi niezwłocznie ocenić stan pacjenta na podstawie objawów klinicznych i zainicjować odpowiednie leczenie. W przypadku przypadków złożonych lub krytycznych szef departamentu musi zostać powiadomiony jednocześnie. W przypadku ostrej reakcji alergicznej umieść pacjent w pozycji podatnej lub skierowanej w dół, zapewnij drożność dróg oddechowych i natlenienie dróg oddechowych, ustal co najmniej dwie linie dożylne do szybkiej resuscytacji płynów i podawaj leki przeciwprzestdziałowe (np. Kulan hydrokortyzonu sodu, deksametazon, 10% glukoninian wapnia, epinfryny, ipekak). Natychmiast powiadom anestezjologa o przygotowaniu się do intubacji dotchawiczej.
7. Ciągle monitoruj stan pacjenta, dopóki nie ustabilizują się parametrów życiowych.
8. Zapewnij osobę podmiotowi i członkom ich rodziny.

9. Po zakończeniu resuscytacji lekarz musi niezwłocznie udokumentować szczegóły resuscytacji.

   7) Specyficzne reakcje niepożądane za pośrednictwem odporności odpornościowe reakcje odpornościowe, w tym ciężkie i śmiertelne przypadki, zgłoszono u pacjentów leczonych adebrelimabem. Reakcje te mogą wystąpić podczas lub po przerwie terapii i mogą wpływać na dowolny układ narządów.

   Podejrzewane reakcje niepożądane za pośrednictwem odporności muszą być ocenione i zarządzane przez lekarza w celu wykluczenia alternatywnych etiologii. Większość działań niepożądanych za pośrednictwem odporności jest odwracalna i może być zarządzana poprzez tymczasowe przerwanie leku, inicjując terapię kortykosteroidów i/lub zapewniając opiekę wspierającą. Terapia należy wstrzymywać dla większości klas 2 i wybranych niepożądanych reakcji odpornościowych w stopniu 3 i 4. Stałe przerwanie jest wymagane dla klas 4 i wybranych działań niepożądanych za pośrednictwem odporności 3 stopnia 3. W przypadku reakcji niepożądanych za pośrednictwem odporności w stopniach 2 i wybranych stopnia 2 podaj 1-2 mg/kg/dzień prednizon (lub równoważny) i inne terapie, jak wskazano klinicznie, dopóki objawy nie poprawi się do ≤ stopnia 1.

   Kortykosteroidy należy stopniowo zwężać co najmniej jeden miesiąc, aby zapobiec pogorszeniu lub nawrotom działań niepożądanych. Jeśli objawy utrzymują się lub pogarszają pomimo leczenia kortykosteroidami, należy rozpocząć leczenie immunosupresyjne niekortykosteroidowe.

   Wymagane jest trwałe odstawienie, jeżeli wystąpi którekolwiek z poniższych reakcji niepożądanych reakcji w stopniu 3 stopnia 3, brak poprawy działań niepożądanych za pośrednictwem odporności 2 lub 3 w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki (z wyłączeniem zaburzeń endokrynnych) lub niezdolność do zwężania kółki kółki do ≤10 mg/dzień prednisonu w ciągu 12 tygodni od ostatniej Dose).

   W przypadkach zespołu uwalniania cytokin (CRS) zapoznaj się z wytycznymi CSCO 2020 w zakresie leczenia złośliwych chorób hematologicznych.

   4. Leczenie i obserwacja Brak jednoczesnych zabiegów jest dozwolone w tym badaniu, z wyjątkiem interwencji trametinibowych i adebrelimabowych. Jednak badacze muszą zapewnić odpowiednie zarządzanie w oparciu o stan kliniczny pacjenta.

   Oceny będą przeprowadzane co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co trzy miesiące. Dodatkowe oceny nastąpi po 3 miesiące, 6 miesiącach, 1 roku, 2 lat i 3 lat po odstawieniu narkotyków.