锻炼以改善乳腺癌幸存者的神经血管功能 (PIONEER)

研究理由：

乳腺癌（BC）是澳大利亚女性中最常见的癌症（澳大利亚胸罩监测报告，2024年，摘要，2024年）。 尽管由于较早的筛查和更有针对性的治疗计划（澳大利亚，2012年的乳腺癌），从1​​-3阶段诊断的5年相对生存率正在改善，但与以前的BC诊断相比，具有先前BC诊断的女性更有可能患上心血管疾病（CVD）或神经认知疾病的女性（CVD）。

衰老是CVD的主要危险因素（澳大利亚死亡，死亡原因，2024年）和神经认知疾病（澳大利亚的痴呆症，摘要，2024年）。 65岁以上的澳大利亚人目前占人口的16％，但预计到2066年，这将增加到23％（澳大利亚年龄较大，人口统计资料 - 澳大利亚卫生与福利研究所，2024年）。 此外，在40-69岁的女性中诊断出大多数卑诗省病例（69％）（澳大利亚的乳腺癌，2012年）。 因此，考虑到老龄化的人群，预计被诊断为BC的女性数量将增加，因此，诊断为CVD，神经认知疾病或两者兼而有之的长期BC幸存者的数量也将增加。 因此，需要采取有效的政策和治疗策略来最大程度地减少CVD和神经认知疾病的不断增长的社会和经济负担，尤其关注卑诗省幸存者等高风险人群。

CVD危险因素的聚类和抗癌治疗的心脏毒性作用（例如 胸部左侧的基于蒽环类药物的化疗和放疗）在卑诗省幸存者中有助于CVD的较高患病率（Yeh＆Bickford，2009年）。 尽管目前尚不清楚确切的机制，但卑诗省幸存者中神经认知疾病和与癌症相关的认知障碍（CCRI）的负担增加可能与抗癌疗法的“血管”毒性作用有关（Cameron等人，2016年）。 Indeed, both arterial stiffness and vascular function are impaired in BC patients within 15 months of initiating anti-cancer therapies (Anastasiou et al., 2023), which may be followed by neurovascular dysfunction, brain hypo- or hyper-perfusion and impaired glymphatic clearance, leading to the onset of cerebral small vessel disease and brain atrophy (Andjelkovic et Al。，2023年； Reeve等人，2024年）。

神经血管内部单位严格调节脑血流（CBF），以符合大脑的代谢需求并保持正常的认知功能（IADECOLA，2017年），但是对神经血管单位的损害与CBF的减少以及与血管造成的认知障碍的降低有关 因此，静息CBF可能是临床上有用的生物标志物，可以识别有血管相关认知障碍风险的患者（van Dinther等，2024）。 然而，对于卑诗省幸存者中CBF和神经血管功能的长期轨迹知之甚少，或者哪种介入策略可能有效地减慢了卑诗省幸存者中神经血管和神经认知功能的下降。

定期的运动训练被认为是一种有效的行为干预措施，可通过降低高血压和高脂血症等危险因素来减缓或防止与年龄相关的CVD发展（Arnett等，2019）。 较高的心肺适应性也与老年人的痴呆症风险较低有关（Wang等，2024），这可能是通过脑血管耐药性降低（Smith等，2021）和维持适当的脑灌注（Tomoto等人（Tomoto等）（Tomoto等，2021年）。 Furthermore, exercise training during, or shortly following chemotherapy can improve vascular function (Vear et al., 2023) and self-reported cognitive function in BC patients (Koevoets et al., 2022), However, whether exercise training incorporated into a Cardio-Oncology Rehabilitation and Exercise (CORE) programme can improve neurovascular function in long-term BC survivors is unknown. 因此，这项研究的主要目的是确定核心计划对长期乳腺癌幸存者中神经血管功能的影响。

主要目标：

该试验的主要目的是确定核心程序对长期乳腺癌幸存者神经血管功能的影响。

次要目标：

该试验的次要目标是确定核心程序对长期乳腺癌幸存者神经认知功能的影响。

探索目标：

这项研究的探索性目标是确定心肺适应性的改善是否介导了长期乳腺癌幸存者的神经认知功能的改善。

总体设计：

这项研究将是一项随机对照试验，以研究核心程序对长期乳腺癌幸存者神经血管和神经认知功能的影响。 我们将招募n = 40岁的45-75岁的女性，她以前在研究入学前5至10年被诊断出患有1至3阶段的乳腺癌。 参与者将完成基于电话的学习筛查，并以1：1的比率随机分配到核心计划（n = 20）或往常的核心计划（n = 20）（n = 20）之前，对贝克心脏和糖尿病研究所进行了两次基线研究访问。 基线研究访问将包括问卷，临床血压（BP），双能X射线吸收仪（DXA）和CPET。 在研究结束时，参与者还将配备两个体育活动监测器，以监测其身体活动水平。 基线研究访问两次将包括对动脉僵硬和血管功能的超声评估，神经认知评估和大脑MRI评估。 这项为期6个月的核心计划将包括一个由贝克心脏和糖尿病研究所认可的运动生理学家监督的3个月运动训练计划，然后进行3个月的运动培训，其中运动生理学家的监督受到了逐步降低。 基于Web的平台（Fitabase），将在整个踏板期间监视锻炼训练依从性。 通常的护理参与者将继续接受通常的医疗保健专业人员的治疗。 然后，参与者将完成6个月干预期结束后的两次随访研究，并与基线研究访问相同。 所有访问和测试都将在商业路99号阿尔弗雷德中心4级的贝克心脏和糖尿病专家诊所进行。 所有研究访问将至少分开24小时。

试验人群：

该试验的感兴趣人群是居住在45-75岁大墨尔本地区的女性，她以前被诊断出患有1至3期乳腺癌并完成了心脏毒性抗癌疗法（例如， 基于蒽环类化疗或靶向放疗）在研究入学前5年10年。

随机化：

然后，参与者将使用计算机协议以1：1的比例将参与者集中到核心程序或常规护理（请参见下面的图1）。 随机分析将在贝克心脏和糖尿病研究所进行，并将通过REDCAP应用。

通常的护理：

他们通常的医疗保健专业人员将提供随机分配给通常的护理小组的参与者。 通常，通常会在研究中对任何运动培训开处方。 但是，他们将被告知，他们应旨在根据年龄的年龄为澳大利亚成年人或老年人实现体育锻炼和运动指南（Care，2024）。 在整个研究干预期内，通常不会监视通常的护理小组，除非在必要时报告不良事件。

心脏肿瘤康复与锻炼计划：

随机分配到核心计划的参与者将接受类似于心脏康复的运动训练，但是锻炼生理学家将使用参与者基线CPET成绩为每个培训计划个性化每个培训计划，以最大程度地提高依从性并提高训练计划的有效性，而不是典型的心脏康复计划。 运动生理学家每周将监督两次培训课程，并在培训计划的前12周监测每周在家中其他独立会议的依从性，同时练习频率，强度和时间逐渐增加。 然后，将在12周后至每两周签到以鼓励遵守干预的锻炼后逐渐降低运动训练的监督。 将为患者提供跟踪体育锻炼的培训日历和客观工具（例如 心率监测器和日记）。 将使用基于研究的网络平台实时监控依从性。 PI领导的类似干预措施表现出了极好的患者依从性（Howden等，2018）。

评估时间表

这项研究将涉及四次研究访问，这些研究都将在阿尔弗雷德中心的贝克心脏和糖尿病研究所专家诊所进行。 最初，将通过电话筛选参与者，以评估他们在审判中的资格。 研究人员将在电话筛选期间遵循批准的脚本。 最初的联系后，将向参与者发送PICF。 然后，参与者将遵守以下评估时间表：

研究访问一个（周-1周）：

最初的资格评估后，个人将访问测试设施。 将指示参与者在研究之前避免咖啡因≥12小时。 此外，将要求参与者避免在研究之前≥24小时≥24小时饮酒和剧烈的体育锻炼1。 在研究访问期间，将在参与者对研究团队收到的信息感到满意之后，将获得书面知情同意。 获得知情同意后，参与者将完成与身体活动水平和月经周期历史有关的问卷。 还将收集人体测量数据，包括通过DXA测量的身高，体重和身体组成。 然后，参与者将完成对临床血压（BP）和CPET的评估，以检查其心肺健康。 然后，参与者将配备髋关节磨损的加速度计和大腿磨损的倾斜仪，以监测其身体活动水平和随后的7天内久坐行为。 参与者还将配备门诊血压监测仪（ABPM），以监测随后24小时的BP。

研究访问两个（周-1周）：

将指示参与者在研究访问之前，避免咖啡因≥12小时。 此外，将要求参与者避免在研究前≥24小时≥24小时内饮酒和剧烈的体育锻炼。 在研究访问期间，参与者将通过自动囊压掌握法和应用静脉分析完成对中央BP和中央脉冲波速度（CPWV）的非侵入性评估之前完成≥15分钟的仰卧休息。 然后，参与者将完成一系列双链超声扫描，以确定内皮依赖性和非依赖性血管功能。 参与者还将完成简短的神经认知功能评估。 然后，参与者将完成大脑MRI方案，在参与者休息的同时妥协40分钟的大脑成像，而参与者完成了8分钟的成像，同时完成了一系列20秒的呼吸呼吸。

研究干预期（第1-26周）：

研究参观三（第27周）：

参与者将完成与“研究Vist One（Week -1”）中描述的程序相同的程序。

研究访问四（第27周）：

参与者将完成与“研究Vist 2（Week -1”）中描述的程序相同的程序。