Ejercicio para mejorar la función neurovascular en los sobrevivientes de cáncer de mama (PIONEER)

Justificación del estudio:

El cáncer de mama (BC) es el cáncer diagnosticado más común en las mujeres australianas (Informe de monitoreo de Australia de Breastsen Australia 2024, Resumen, 2024). Aunque la supervivencia relativa a 5 años de un diagnóstico de estadio 1-3 a. C. está mejorando debido a la detección anterior y los planes de tratamiento más específicos (Cáncer de mama en Australia, 2012), las mujeres con un diagnóstico previo de BC tienen más probabilidades de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) o enfermedad neurocognitiva que las contrapartes de la edad.

El envejecimiento es un factor de riesgo importante para la ECV (muertes en Australia, causas de muerte, 2024) y enfermedad neurocognitiva (demencia en Australia, resumen, 2024). Los australianos mayores de 65 años representan actualmente el 16% de la población, pero se espera que esto aumente al 23% en 2066 (australianos mayores, perfil demográfico - Instituto Australiano de Salud y Bienestar, 2024). Además, la mayoría (69%) de los casos de BC se diagnostica en mujeres de 40 a 69 años (cáncer de mama en Australia, 2012). Como tal, se espera que el número de mujeres diagnosticadas con BC aumente dada el envejecimiento de la población, y A como resultado, también lo hará el número de sobrevivientes de BC a largo plazo diagnosticados con ECV, enfermedad neurocognitiva o ambos. Por lo tanto, se necesitan políticas efectivas y estrategias terapéuticas para minimizar la creciente carga social y económica de la ECV y la enfermedad neurocognitiva, con un enfoque particular en poblaciones de alto riesgo como los sobrevivientes de BC.

La agrupación de los factores de riesgo de CVD y los efectos cardiotóxicos de los tratamientos contra el cáncer (p. Ej. La quimioterapia y la radioterapia basadas en antraciclina al lado izquierdo del cofre) contribuyen a la mayor prevalencia de ECV en sobrevivientes de BC (Yeh y Bickford, 2009). Si bien los mecanismos exactos actualmente no están claros, la carga creciente de la enfermedad neurocognitiva y el deterioro cognitivo relacionado con el cáncer (CCRI) en los sobrevivientes de BC pueden estar relacionadas con los efectos tóxicos 'vasculares' de las terapias anticancerígenas (Cameron et al., 2016). De hecho, tanto la rigidez arterial como la función vascular se ven afectadas en pacientes con BC dentro de los 15 meses posteriores a la iniciación de las terapias anticancerígenas (Anastasiou et al., 2023), que pueden ser seguidos por la disfunción neurovascular, la hipo o la hipofusión cerebral y la hiperperfusión y el aclaramiento glymfático deteriorado, lo que lleva al inicio de la pequeña enfermedad de la vástafia cerebral y el cerebro (cerebro y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y la enfermedad del cerebro y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y el cerebro, y la enfermedad del cerebro y el cerebro. Al., 2023;

Las unidades neurovasculares regulan estrechamente el flujo sanguíneo cerebral (CBF) para que coincida con las demandas metabólicas del cerebro y mantenga la función cognitiva normal (Iadecola, 2017), pero el daño a la unidad neurovascular se asocia con una reducción en CBF y la progresión de y el deterioro cognitivo (Santistiban et al., 2023; Van Dinther et al. En consecuencia, el CBF en reposo puede ser un biomarcador clínicamente útil para identificar a los pacientes con riesgo de deterioro cognitivo relacionado con la vascular (Van Dinther et al., 2024). Sin embargo, se sabe poco sobre la trayectoria a largo plazo de CBF y la función neurovascular en los sobrevivientes de BC o qué estrategias intervencionistas pueden ser efectivas para ralentizar la disminución de la función neurovascular y neurocognitiva en los sobrevivientes de BC.

El entrenamiento ejercicio regular se reconoce como una intervención conductual efectiva para retrasar o prevenir el desarrollo de la ECV relacionada con la edad al reducir los factores de riesgo como la presión arterial alta e hiperlipidemia (Arnett et al., 2019). La aptitud cardiorrespiratoria más alta también se asocia con un menor riesgo de demencia en adultos mayores (Wang et al., 2024), que puede estar mediado por una reducción en la resistencia cerebrovascular (Smith et al., 2021) y el mantenimiento de la perfusión cerebral adecuada (Tomoto et al., 2021). Además, el entrenamiento con ejercicio durante, o poco después de la quimioterapia, puede mejorar la función vascular (Vear et al., 2023) y la función cognitiva autoinformada en pacientes con BC (KoeVoets et al., 2022), sin embargo, si el programa de rehabilitación y el ejercicio (núcleo) del ejercicio (núcleo) puede mejorar la función neurovascular de la función neurovascular en la función neurovascular. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio será determinar el efecto de un programa central sobre la función neurovascular en los sobrevivientes de cáncer de mama a largo plazo.

Objetivo principal:

El objetivo principal de este ensayo es determinar el efecto de un programa central sobre la función neurovascular en los sobrevivientes de cáncer de mama a largo plazo.

Objetivo secundario:

El objetivo secundario de este ensayo es determinar el efecto de un programa central sobre la función neurocognitiva en los sobrevivientes de cáncer de mama a largo plazo.

Objetivo exploratorio:

Un objetivo exploratorio de este estudio será determinar si las mejoras en la aptitud cardiorrespiratoria median las mejoras en la función neurocognitiva en los sobrevivientes de cáncer de mama a largo plazo.

Diseño general:

Este estudio será un ensayo controlado aleatorio para investigar el efecto de un programa central sobre la función neurovascular y neurocognitiva en los sobrevivientes de cáncer de mama a largo plazo. Reclutaremos n = 40 mujeres de 45 a 75 años que previamente han sido diagnosticadas con estadio 1 a 3 cáncer de mama de 5 a 10 años antes de la inscripción al estudio. Los participantes completarán el examen de estudio basado en el teléfono y dos visitas de estudio de referencia al Instituto Baker Heart and Diabetes, antes de ser aleatorizados a un programa central (n = 20) o atención habitual (n = 20) a una relación 1: 1. La visita de estudio de referencia uno incluirá cuestionarios, presión arterial clínica (BP), absorptiometría de rayos X de doble energía (DXA) y un CPET. Los participantes también serán equipados con dos monitores de actividad física al final del estudio, visite uno para monitorear sus niveles de actividad física durante los 7 días posteriores. La visita de estudio de referencia dos incluirán evaluaciones de ultrasonido de la rigidez arterial y la función vascular, una evaluación neurocognitiva y evaluaciones de resonancia magnética cerebral. El programa central de 6 meses incluirá un programa de entrenamiento de ejercicios de 3 meses supervisado por un fisiólogo acreditado del ejercicio en el Baker Heart and Diabetes Institute, seguido de 3 meses de entrenamiento con ejercicios donde la supervisión del fisiólogo del ejercicio está disminuyendo. La adherencia al entrenamiento ejercicio será monitoreado durante todo el período de paso hacia abajo por una plataforma basada en la web (FitAbase). Los participantes habituales de la atención continuarán recibiendo el tratamiento de sus profesionales habituales de la salud. Luego, los participantes completarán dos visitas al estudio de seguimiento después de completar el período de intervención de 6 meses, con procedimientos idénticos a las visitas de estudio de referencia. Todas las visitas y pruebas se realizarán en las clínicas especialistas en Baker Heart and Diabetes, Nivel 4 Alfred Center, 99 Commercial Road. Todas las visitas al estudio se separarán por al menos 24 horas.

Población de prueba:

La población de interés para este ensayo son mujeres que viven en el área metropolitana de Melbourne de 45 a 75 años que previamente han sido diagnosticadas con cáncer de mama en estadio 1 a 3 y han completado terapias contra el cáncer cardiotóxicas (p. Ej. Quimioterapia basada en antraciclina o radioterapia dirigida) 5 - 10 años antes de la inscripción del estudio.

Aleatorización:

Luego, los participantes serán aleatorizados centralmente a un programa central o atención habitual (ver Figura 1 a continuación) utilizando un protocolo computarizado en una proporción de 1: 1. La aleatorización tendrá lugar en el Baker Heart and Diabetes Institute y se aplicará a través de RedCap.

Cuidado habitual:

Los participantes aleatorizados al grupo de atención habitual recibirán su atención habitual por sus profesionales de la salud habituales. El grupo de atención habitual no se le recetará ninguna capacitación en ejercicio a través del estudio. Sin embargo, se les informará que deben apuntar a lograr la actividad física y las pautas de ejercicio para adultos australianos o adultos mayores dependiendo de su edad (Care, 2024). El grupo de atención habitual no será monitoreado durante todo el período de intervención del estudio, excepto el informe de eventos adversos cuando sea necesario.

Programa de rehabilitación y ejercicio de cardio-oncología:

Los participantes aleatorizados al programa central recibirán entrenamiento ejercicio que es análogo a la rehabilitación cardíaca, pero los fisiólogos de ejercicios individualizarán cada programa de capacitación utilizando los resultados de la línea de base de los participantes para maximizar la adherencia y mejorar la efectividad del programa de capacitación más allá de los programas típicos de rehabilitación cardíaca. Un fisiólogo del ejercicio supervisará dos sesiones de capacitación a la semana y supervisará la adherencia a otra sesión independiente en el hogar cada semana durante las primeras 12 semanas del programa de capacitación, mientras que la frecuencia, la intensidad y el tiempo de ejercicio aumentan progresivamente. La supervisión del entrenamiento del ejercicio se renunciará gradualmente después de 12 semanas a un registro quincenal para alentar la adherencia a la intervención. Los pacientes recibirán un calendario de entrenamiento y herramientas objetivas para rastrear la actividad física (p. Ej. Monitor de frecuencia cardíaca y diario). La adherencia se monitoreará en tiempo real utilizando una plataforma de investigación basada en la web. Una intervención similar dirigida por el PI ha demostrado una excelente adherencia al paciente (Howden et al., 2018).

Cronograma de evaluaciones

Este estudio involucrará cuatro visitas de estudio, que tendrán lugar en las clínicas especialistas del Instituto Baker Heart and Diabetes en el Centro Alfred. Inicialmente, los participantes serán seleccionados por teléfono para evaluar su elegibilidad en el juicio. Los investigadores seguirán un guión aprobado durante la detección telefónica. Después de este contacto inicial, los participantes recibirán el PICF. Luego, los participantes se someterán al siguiente horario de evaluaciones:

Visita de estudio One (Semana -1):

Las personas visitarán la instalación de prueba después de la evaluación inicial de elegibilidad. Los participantes recibirán instrucciones de evitar la cafeína durante ≥ 12 horas antes de la visita al estudio 1. Además, se les pedirá a los participantes que eviten el alcohol y la actividad física extenuante durante ≥ 24 horas antes de la visita al estudio 1. Durante la visita al estudio uno, se obtendrá el consentimiento informado por escrito después de que el participante se sienta cómodo con la información que ha recibido del equipo de investigación. Después de obtener el consentimiento informado, los participantes completarán cuestionarios relacionados con los niveles de actividad física y el historial del ciclo menstrual. También se recopilarán datos antropométricos, incluidos la altura, el peso y la composición corporal medida a través de DXA. Luego, los participantes completarán las evaluaciones de la presión arterial clínica (BP) y un CPET para verificar su aptitud cardiorrespiratoria. Luego, los participantes serán equipados con un acelerómetro de cadera e inclinómetro desgastado por el muslo para monitorear sus niveles de actividad física y comportamiento sedentario durante los siguientes siete días. Los participantes también serán equipados con un monitor de presión arterial ambulatoria (ABPM) para monitorear la PA durante las 24 horas posteriores.

Visita de estudio dos (Semana -1):

Los participantes recibirán instrucciones de ayunar y evitar la cafeína durante ≥ 12 horas antes de la visita al estudio dos. Además, se les pedirá a los participantes que eviten el alcohol y la actividad física extenuante durante ≥ 24 horas antes de la visita al estudio. Durante la visita al estudio, dos, los participantes completarán ≥ 15 minutos de descanso supino, antes de completar evaluaciones no invasivas de la BP central y la velocidad de la onda de pulso central (CPWV) a través de la esfigmomanometría y la tonometría de aplanación automatizada. El participante completará una serie de escaneos de ultrasonido dúplex para determinar la función vascular dependiente del endotelio e independiente. Los participantes también completarán una breve evaluación de la función neurocognitiva. Luego, los participantes completarán un protocolo de resonancia magnética cerebral, comprometiendo 40 minutos de imágenes cerebrales mientras el participante descansa, y 8 minutos de imágenes mientras el participante completa una serie de 20 segundos de respiración.

Período de intervención del estudio (semanas 1 - 26):

Visita de estudio tres (Semana 27):

Los participantes completarán los procedimientos idénticos a los descritos en 'Estudio VIST One (Semana -1)'.

Visita de estudio cuatro (Semana 27):

Los participantes completarán procedimientos idénticos a los descritos en 'Estudio VIST Two (Semana -1)'.