Exercício para melhorar a função neurovascular em sobreviventes de câncer de mama (PIONEER)

Estudo Justificativa:

O câncer de mama (BC) é o câncer diagnosticado mais comum em mulheres australianas (Relatório de Monitoramento da Austrália da Austrália, resumo, 2024). Embora a sobrevida relativa de 5 anos de um diagnóstico de estágio 1-3 aC esteja melhorando devido à triagem anterior e aos planos de tratamento mais direcionados (câncer de mama na Austrália, 2012), as mulheres com um diagnóstico anterior de BC têm maior probabilidade de desenvolver doenças cardiovasculares (DCV) ou doenças neurocognitivas do que as contra-partículas) sem um diagnóstico anterior de BC (Lange et al.

O envelhecimento é um dos principais fatores de risco para DCV (mortes na Austrália, principais causas de morte, 2024) e doença neurocognitiva (demência na Austrália, resumo, 2024). Australianos com mais de 65 anos de idade atualmente representam 16% da população, mas isso deve aumentar para 23% até 2066 (australianos mais velhos, perfil demográfico - Instituto Australiano de Saúde e Bem -Estar, 2024). Além disso, a maioria (69%) dos casos de BC é diagnosticada em mulheres com idades entre 40 e 69 anos (câncer de mama na Austrália, 2012). Como tal, espera-se que o número de mulheres diagnosticadas com BC aumente, dada o envelhecimento da população e um resultado AS, também o número de sobreviventes de BC a longo prazo diagnosticados com DCV, doença neurocognitiva ou ambos. Portanto, são necessárias políticas e estratégias terapêuticas eficazes para minimizar a crescente carga social e econômica da DCV e doenças neurocognitivas, com foco particular em populações de alto risco, como sobreviventes de BC.

O agrupamento de fatores de risco de DCV e os efeitos cardiotóxicos dos tratamentos anticâncer (por exemplo A quimioterapia e a radioterapia baseadas em antraciclina para o lado esquerdo do peito) contribuem para a maior prevalência de DCV em sobreviventes de BC (Yeh & Bickford, 2009). Embora os mecanismos exatos não estejam atualmente claros, a carga crescente de doenças neurocognitivas e comprometimento cognitivo relacionado ao câncer (CCRI) nos sobreviventes de BC pode estar relacionado aos efeitos 'vasculares' das terapias anticâncer (Cameron et al., 2016). Indeed, both arterial stiffness and vascular function are impaired in BC patients within 15 months of initiating anti-cancer therapies (Anastasiou et al., 2023), which may be followed by neurovascular dysfunction, brain hypo- or hyper-perfusion and impaired glymphatic clearance, leading to the onset of cerebral small vessel disease and brain atrophy (Andjelkovic et al., 2023; Reeve et al., 2024).

As unidades neurovasculares regulam firmemente o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) para atender às demandas metabólicas do cérebro e manter a função cognitiva normal (IADECOLA, 2017), mas os danos à unidade neurovascular estão associados a uma redução em CBF e a progressão e o imparecimento cognitivo RETEBAN3. Consequentemente, o CBF em repouso pode ser um biomarcador clinicamente útil para identificar pacientes em risco de comprometimento cognitivo relacionado ao vascular (Van Dinther et al., 2024). No entanto, pouco se sabe sobre a trajetória de longo prazo do CBF e da função neurovascular em sobreviventes de BC ou que estratégias intervencionistas podem ser eficazes para diminuir o declínio na função neurovascular e neurocognitiva nos sobreviventes de BC.

O treinamento físico regular é reconhecido como uma intervenção comportamental eficaz para diminuir ou impedir o desenvolvimento de DCV relacionadas à idade, reduzindo os fatores de risco, como pressão alta e hiperlipidemia (Arnett et al., 2019). Maior aptidão cardiorrespiratória também está associada ao menor risco de demência em adultos mais velhos (Wang et al., 2024), que pode ser mediado por uma redução na resistência cerebrovascular (Smith et al., 2021) e manutenção de perfusão cerebral adequada (Tomoto et al., 2021). Além disso, o treinamento físico durante, ou em breve após a quimioterapia, pode melhorar a função vascular (Vear et al., 2023) e a função cognitiva autorreferida em pacientes com BC (Koevoets et al., 2022), no entanto, se o treinamento de exercícios foi incorporado em um programa de reabilitação e exercício de cardio-o-cologias e exercícios (núcleo). Portanto, o objetivo principal deste estudo será determinar o efeito de um programa central na função neurovascular em sobreviventes de câncer de mama a longo prazo.

Objetivo Primário:

O objetivo principal deste estudo é determinar o efeito de um programa central na função neurovascular em sobreviventes de câncer de mama a longo prazo.

Objetivo secundário:

O objetivo secundário deste estudo é determinar o efeito de um programa central na função neurocognitiva em sobreviventes de câncer de mama a longo prazo.

Objetivo exploratório:

Um objetivo exploratório deste estudo será determinar se as melhorias na aptidão cardiorrespiratória mediam melhorias na função neurocognitiva nos sobreviventes de câncer de mama a longo prazo.

Design geral:

Este estudo será um estudo controlado randomizado para investigar o efeito de um programa central na função neurovascular e neurocognitiva em sobreviventes de câncer de mama a longo prazo. Recrutaremos n = 40 mulheres com idades entre 45 e 75 anos que foram diagnosticadas anteriormente com o estágio 1 a 3 câncer de mama 5 a 10 anos antes da matrícula do estudo. Os participantes concluirão a triagem do estudo baseada em telefone e duas visitas de estudo da linha de base ao Instituto de Coração e Diabetes de Baker, antes de serem randomizados para um programa principal (n = 20) ou cuidados usuais (n = 20) na proporção de 1: 1. O estudo da linha de base Visita um incluirá questionários, pressão arterial da clínica (PA), absorciometria de raios-X de energia dupla (DXA) e um CPET. Os participantes também serão equipados com dois monitores de atividade física no final do estudo, visitam um para monitorar seus níveis de atividade física nos 7 dias subsequentes. O estudo da linha de base da visita dois incluirá avaliações de ultrassom de rigidez arterial e função vascular, avaliação neurocognitiva e avaliações de ressonância magnética cerebral. O programa principal de 6 meses incluirá um programa de treinamento em três meses supervisionado por um fisiologista do exercício credenciado no Instituto de Coração e Diabetes, seguido de três meses de treinamento em exercício, onde a supervisão do fisiologista do exercício é interrompida. A adesão ao treinamento exercício será monitorado durante todo o período de redução por uma plataforma baseada na Web (Fitabase). Os participantes usuais de cuidados continuarão recebendo tratamento de seus profissionais habituais de saúde. Os participantes concluirão duas visitas ao estudo de acompanhamento após a conclusão do período de intervenção de 6 meses, com procedimentos idênticos às visitas ao estudo da linha de base. Todas as visitas e testes ocorrerão nas Clínicas Especialistas em Coração e Diabetes, Centro Alfred Nível 4, 99 Commercial Road. Todas as visitas de estudo serão separadas por pelo menos 24 horas.

População de julgamento:

A população de interesse para este estudo é fêmeas que vivem na área da Grande Melbourne com idades entre 45 e 75 anos, que foram diagnosticadas anteriormente com o estágio 1 e 3 do câncer de mama e concluíram terapias anticâncer cardiotóxicas (por exemplo. quimioterapia baseada em antraciclina ou radioterapia direcionada) 5 - 10 anos antes da matrícula do estudo.

Randomização:

Os participantes serão então randomizados centralmente para um programa principal ou cuidados usuais (veja a Figura 1 abaixo) usando um protocolo computadorizado na proporção de 1: 1. A randomização ocorrerá no Instituto Baker Heart and Diabetes e será aplicada através do RedCap.

Cuidados usuais:

Os participantes randomizados para o Grupo de Cuidados comuns receberão seus cuidados habituais por seus profissionais de saúde habituais. O Grupo de Cuidados comuns não receberá treinamento em exercício através do estudo. No entanto, eles serão informados de que devem ter como objetivo alcançar as diretrizes de atividade física e exercícios para adultos australianos ou idosos, dependendo da idade (atendimento, 2024). O Grupo de Cuidados comuns não será monitorado durante todo o período de intervenção do estudo, exceto pelo relato de eventos adversos, quando necessário.

Programa de Reabilitação e Exercício de Cardio-Oncologia:

Os participantes randomizados para o programa principal receberão treinamento exercício que é análogo à reabilitação cardíaca, mas os fisiologistas do exercício individualizarão cada programa de treinamento usando os resultados da linha de base dos participantes para maximizar a adesão e melhorar a eficácia do programa de treinamento além dos programas típicos de reabilitação cardíaca. Um fisiologista do exercício supervisionará duas sessões de treinamento por semana e monitorará a adesão a uma outra sessão independente em casa a cada semana nas primeiras 12 semanas do programa de treinamento, enquanto a frequência, a intensidade e o tempo da frequência do exercício aumentam progressivamente. A supervisão do treinamento físico será realizado gradualmente após 12 semanas para um check-in quinzenal para incentivar a adesão à intervenção. Os pacientes receberão um calendário de treinamento e ferramentas objetivas para rastrear a atividade física (por exemplo, Monitor de freqüência cardíaca e diário). A adesão será monitorada em tempo real usando uma plataforma baseada na Web de pesquisa. Uma intervenção semelhante liderada pelo PI demonstrou excelente adesão ao paciente (Howden et al., 2018).

Cronograma de avaliações

Este estudo envolverá quatro visitas de estudo, que serão realizadas nas clínicas especializadas do Baker Heart and Diabetes Institute no Alfred Center. Inicialmente, os participantes serão examinados por telefone para avaliar sua elegibilidade no julgamento. Os pesquisadores seguirão um script aprovado durante a triagem telefônica. Após esse contato inicial, os participantes receberão o PICF. Os participantes passarão pelo seguinte cronograma de avaliações:

Estudo Visite um (semana -1):

Os indivíduos visitarão a instalação de teste após a avaliação inicial da elegibilidade. Os participantes serão instruídos a evitar cafeína por ≥ 12 horas antes da visita 1 do estudo. Além disso, os participantes serão solicitados a evitar álcool e atividade física extenuante por ≥ 24 horas antes do estudo da visita 1. Durante a visita do estudo, o consentimento informado por escrito será obtido depois que o participante se sentir confortável com as informações que receberam da equipe de pesquisa. Após obter o consentimento informado, os participantes concluirão questionários preocupados com os níveis de atividade física e o histórico do ciclo menstrual. Os dados antropométricos também serão coletados, incluindo altura, peso e composição corporal medida via DXA. Os participantes concluirão as avaliações da pressão arterial clínica (PA) e um CPET para verificar sua aptidão cardiorrespiratória. Os participantes serão então equipados com um acelerômetro desgastado pelo quadril e inclinômetro usado na coxa para monitorar seus níveis de atividade física e comportamento sedentário nos sete dias subsequentes. Os participantes também serão equipados com um monitor de pressão arterial ambulatorial (ABPM) para monitorar a pressão arterial pelas 24 horas subsequentes.

Estudo Visita dois (semana -1):

Os participantes serão instruídos a jejuar e evitar cafeína por ≥ 12 horas antes do estudo da visita dois. Além disso, os participantes serão solicitados a evitar álcool e atividade física extenuante por ≥ 24 horas antes da visita do estudo. Durante o estudo, a visita dois, os participantes completarão ≥ 15 minutos de descanso em decúbito dorsal, antes de concluir as avaliações não invasivas da PA central e da velocidade da onda de pulso central (CPWV) por meio de esfigmomanometria e tonometria automatizada de aplanation. O participante concluirá uma série de varreduras de ultrassom duplex para determinar a função vascular dependente e independente do endotélio. Os participantes também completarão uma breve avaliação da função neurocognitiva. Os participantes concluirão um protocolo de ressonância magnética cerebral, comprometendo 40 minutos de imagem cerebral enquanto o participante está descansando e 8 minutos de imagem enquanto o participante completa uma série de 20 segundos respirações.

Período de intervenção do estudo (semanas 1 - 26):

Estudo Visita três (semana 27):

Os participantes concluirão os procedimentos idênticos aos descritos em 'Estudo Vist One (semana -1)'.

Estudo Visita quatro (semana 27):

Os participantes preencherão os procedimentos idênticos aos descritos em 'Estudo VIST DOIS (Semana -1)'.