Cvičení pro zlepšení neurovaskulární funkce u přeživších rakoviny prsu (PIONEER)

Odůvodnění studia:

Rakovina prsu (BC) je nejčastější diagnostikovanou rakovinou u australských žen (zpráva o monitoru v Austrálii 2024, shrnutí, 2024). Ačkoli pětileté relativní přežití z diagnózy 1-3 BC se zlepšuje v důsledku dřívějšího screeningu a cílenějších léčebných plánů (rakovina prsu v Austrálii, 2012), ženy s předchozí BC diagnózou se s větší pravděpodobností vyvinou kardiovaskulární onemocnění (CVD) nebo neurokognitivní onemocnění než protějšky s věkem, které jsou považovány za protějšky s věkem, bez předchozích BC diagnózy).

Stárnutí je hlavním rizikovým faktorem pro CVD (úmrtí v Austrálii, hlavní příčiny úmrtí, 2024) a neurokognitivní onemocnění (demence v Austrálii, shrnutí, 2024). Australané starší 65 let v současné době představují 16% populace, ale očekává se, že se do roku 2066 zvýší na 23% (starší Australané, demografický profil - Australian Institute of Health and Welfare, 2024). Většina (69%) případů BC je navíc diagnostikována u žen ve věku 40–69 let (rakovina prsu v Austrálii, 2012). Očekává se, že počet žen s diagnózou BC vzhledem k stárnutí populace se tedy očekává, že se počet žen s diagnózou BC zvýší, a také v důsledku toho, že i počet dlouhodobých přeživších BC diagnostikoval buď CVD, neurokognitivní onemocnění nebo obojí. Proto jsou zapotřebí účinné politiky a terapeutické strategie k minimalizaci rostoucí společenské a ekonomické zátěže CVD a neurokognitivního onemocnění se zvláštním zaměřením na vysoce rizikové populace, jako jsou BC, kteří přežili.

Shlukování rizikových faktorů CVD a kardiotoxické účinky protirakovinové léčby (např. Chemoterapie a radioterapie na bázi antracyklinu na levé straně hrudníku) přispívají k vyšší prevalenci CVD u přeživších BC (Yeh & Bickford, 2009). Zatímco přesné mechanismy jsou v současné době nejasné, zvyšující se zatížení neurokognitivních onemocnění a kognitivního poškození souvisejícího s rakovinou (CCRI) u přeživších BC může souviset s „vaskulárními“ toxickými účinky protirakovinových terapií (Cameron et al., 2016). Ve skutečnosti jsou arteriální tuhost i vaskulární funkce narušeny u pacientů s BC do 15 měsíců od zahájení protirakovinných terapií (Anastasiou et al., 2023), po níž může následovat neurovaskulární dysfunkce, mozková hypo- nebo hyper-perfuze a zhoršená clearance, což vede k mozkovému a mozkovému atorolii, a to, atorová mozková a ettorická a etstruovala (mozkové a etstro. 2023;

Neurovaskulární jednotky pevně regulují průtok mozkové krve (CBF), aby odpovídaly metabolickým požadavkům mozku a udržovaly normální kognitivní funkci (Iadecola, 2017), ale poškození neurovaskulární jednotky je spojeno se snížením CBF a progresi a vaskulárního zhoršení (Santisteban et al., 2023; 2023; 2023). V souladu s tím může být odpočinek CBF klinicky užitečným biomarkerem k identifikaci pacientů s rizikem kognitivního poškození související s vaskulárním (Van Dinther et al., 2024). O dlouhodobé trajektorii CBF a neurovaskulární funkce u přeživších BC nebo o tom, jaké intervenční strategie mohou být účinné při zpomalování poklesu neurovaskulární a neurokognitivní funkce u přeživších BC, je však známo jen málo o dlouhodobé trajektorii CBF a neurovaskulární funkce.

Pravidelné cvičební trénink je považován za účinný behaviorální zásah, který zpomaluje nebo zabrání vývoji CVD související s věkem snížením rizikových faktorů, jako je vysoký krevní tlak a hyperlipidémie (Arnett et al., 2019). Vyšší kardiorespirační kondice je také spojena s nižším rizikem demence u starších dospělých (Wang et al., 2024), která může být zprostředkována snížením cerebrovaskulární rezistence (Smith et al., 2021) a udržováním přiměřené mozkového perfuze (Tomoto et al., 2021). Cvičební trénink během chemoterapie může navíc zlepšit vaskulární funkci (Vear et al., 2023) a kognitivní funkce uveřejněná u pacientů s BC (Koevoets et al., 2022), avšak to, zda je cvičební trénink začleněný do kardio-onkologické rehabilitace a cvičení (jádro) může zlepšit neurovascular Functions Ungnow. Primárním cílem této studie proto bude stanovit účinek základního programu na neurovaskulární funkci u dlouhodobých přeživších rakoviny prsu.

Primární cíl:

Primárním cílem této studie je stanovit účinek základního programu na neurovaskulární funkci u dlouhodobých přeživších rakoviny prsu.

Sekundární cíl:

Sekundárním cílem této studie je stanovit účinek základního programu na neurokognitivní funkci u dlouhodobých přeživších rakoviny prsu.

Průzkumný cíl:

Průzkumným cílem této studie bude zjistit, zda zlepšení kardiorespirační fitness zprostředkovává zlepšení neurokognitivní funkce u dlouhodobých přeživších rakoviny prsu.

Celkový design:

Tato studie bude randomizovanou kontrolovanou studií pro zkoumání účinku základního programu na neurovaskulární a neurokognitivní funkci u dlouhodobých přeživších rakoviny prsu. Budeme najmout N = 40 žen ve věku 45 - 75 let, které byly dříve diagnostikovány s rakovinou prsu 1 až 3 5 - 10 let před zápisem do studie. Účastníci dokončí screening studie založeného na telefonu a dvě základní studijní návštěvy v Baker Heart and Diabetes Institute, než budou randomizováni do základního programu (n = 20) nebo obvyklé péče (n = 20) v poměru 1: 1. Základní studie návštěva One bude zahrnovat dotazníky, klinický krevní tlak (BP), duální energetická rentgenová absorpční absorptiometrie (DXA) a CPET. Účastníci budou také vybaveni dvěma monitory fyzické aktivity na konci studie, navštivte jeden, aby sledoval jejich úroveň fyzické aktivity v průběhu následujících 7 dnů. Základní studie návštěvy dva budou zahrnovat ultrazvukové hodnocení arteriální tuhosti a vaskulární funkce, neurokognitivní hodnocení a mozkové MRI hodnocení. Šestiměsíční hlavní program bude zahrnovat 3měsíční cvičební program pod dohledem akreditovaného fyziologa cvičení v Baker Heart and Diabetes Institute, po kterém následuje 3 měsíce cvičebního tréninku, kde je dohled z fyziologa cvičení odstartován. Dodržování cvičení bude monitorováno po celou dobu odstupňovaného období webovou platformou (FITABASE). Účastníci obvyklých péče budou i nadále léčit od svých obvyklých zdravotnických pracovníků. Účastníci poté po dokončení šestiměsíčního intervenčního období dokončí dvě následné návštěvy studie se stejnými postupy jako základní studie. Všechny návštěvy a testování se objeví na klinikách Baker Heart and Diabetes Specialist Clinics, Level 4 Alfred Center, 99 Commercial Road. Všechny návštěvy studie budou odděleny nejméně 24 hodin.

Zkušební populace:

Populace, která je zajímavá pro tuto studii, jsou ženy žijící ve větší oblasti Melbourne ve věku 45 - 75 let, které byly dříve diagnostikovány s rakovinou prsu 1 až 3 a dokončily kardiotoxické protirakovinové terapie (např. Chemoterapie nebo cílená radioterapie na bázi antracyklinu) 5 - 10 let před zápisem do studia.

Randomizace:

Účastníci pak budou centrálně randomizováni do základního programu nebo obvyklé péče (viz obrázek 1 níže) pomocí počítačového protokolu v poměru 1: 1. Randomizace se bude konat v Baker Heart and Diabetes Institute a bude aplikována prostřednictvím RedCap.

Obvyklá péče:

Účastníkům randomizovaným do obvyklé pečovatelské skupiny bude poskytnuta jejich obvyklá péče jejich obvyklým zdravotnickým odborníkem. Obvyklé pečovatelské skupině nebude prostřednictvím studie předepsáno žádné cvičební trénink. Budou však informováni, že by se měli zaměřit na dosažení pokynů pro fyzickou aktivitu a cvičení pro australské dospělé nebo starší dospělé v závislosti na jejich věku (péče, 2024). Obvyklá skupina péče nebude monitorována po celou dobu intervenčního období studie, s výjimkou vykazování nežádoucích účinků v případě potřeby.

Kardio-onkologie Rehabilitace a cvičební program:

Účastníci randomizovaný do hlavního programu obdrží cvičební trénink, který je analogický s srdeční rehabilitací, ale fyziologové cvičení budou každý tréninkový program individualizovat pomocí výsledků účastníků, aby maximalizovali dodržování a zlepšili účinnost programu tréninku nad rámec typických srdečních rehabilitačních programů. Fyziolog cvičení bude dohlížet na dvě školení týdně a sledovat dodržování jednoho dalšího nezávislého zasedání doma každý týden po prvních 12 týdnech tréninkového programu, zatímco se postupně zvyšuje frekvence cvičení, intenzita a čas. Dohled nad cvičebním tréninkem bude poté postupně po 12 týdnech na čtrnáctidenní check-in, aby podpořil dodržování zásahu. Pacienti budou poskytovány tréninkový kalendář a objektivní nástroje pro sledování fyzické aktivity (např. Monitor srdeční frekvence a deník). Dodržování bude monitorováno v reálném čase pomocí webové platformy pro výzkum. Podobný zásah vedený PI prokázal vynikající dodržování pacienta (Howden et al., 2018).

Plán hodnocení

Tato studie bude zahrnovat čtyři návštěvy studie, které se budou konat na Baker Heart and Diabetes Institute Specialist Clinics v Alfred Center. Účastníci budou zpočátku prověřeni telefonicky, aby vyhodnotili jejich způsobilost v soudním řízení. Během telefonického screeningu budou vědci sledovat schválený skript. Po tomto počátečním kontaktu budou účastníci odesláni PICF. Účastníci pak podstoupí následující plán hodnocení:

Studie Navštivte jeden (týden -1):

Jednotlivci navštíví testovací zařízení po počátečním posouzení způsobilosti. Účastníci budou instruováni, aby se vyhnuli kofeinu po dobu ≥ 12 hodin před studiem návštěvy 1. Kromě toho budou účastníci požádáni, aby se vyhnuli alkoholu a namáhavé fyzické aktivitě po dobu ≥ 24 hodin před návštěvou 1. Během studia návštěva jeden bude písemný informovaný souhlas získán poté, co je účastník spokojený s informacemi, které obdrželi od výzkumného týmu. Poté, co byl získán informovaný souhlas, účastníci vyplní dotazníky týkající se úrovně fyzické aktivity a historií menstruačního cyklu. Rovněž budou shromažďována antropometrická data, včetně výšky, hmotnosti a složení těla měřené pomocí DXA. Účastníci poté dokončí hodnocení krevního tlaku kliniky (BP) a CPET, aby zkontrolovali jejich kardiorespirační kondici. Účastníci budou poté vybaveni akcelerometrem opotřebovaným kyčlem a sklonem ke stehně ke sledování jejich úrovně fyzické aktivity a sedavé chování v průběhu následujících sedmi dnů. Účastníci budou také vybaveni monitorem ambulantního krevního tlaku (ABPM) pro monitorování BP po dobu následujících 24 hodin.

Studie Navštivte dva (týden -1):

Účastníci budou instruováni, aby se postoli a vyhýbali se kofeinu po dobu ≥ 12 hodin před studiem návštěva dvou. Kromě toho budou účastníci požádáni, aby se vyhnuli alkoholu a namáhavé fyzické aktivitě po dobu ≥ 24 hodin před návštěvou studie. Během návštěvy studie dva účastníci dokončí ≥ 15 minut odpočinku na zádech, než dokončí neinvazivní hodnocení centrální rychlosti BP a centrální pulzní vlny (CPWV) automatizovanou enterie a appanační tonometrie. Účastník poté dokončí řadu duplexních ultrazvukových skenů, aby určil vaskulární funkci závislou na endotelu a nezávislé na endotelu. Účastníci také dokončí krátké hodnocení neurokognitivních funkcí. Účastníci poté dokončí protokol MRI mozku, což zkompromituje 40 minut zobrazování mozku, zatímco účastník odpočívá, a 8 minut zobrazování, zatímco účastník dokončí řadu 20 sekund.

Období intervence studie (1. - 26. týdny):

Studie Navštivte tři (týden 27):

Účastníci dokončí postupy identické s postupy popsanými v „Studium Vist One (týden -1)“.

Studie Navštivte čtyři (týden 27):

Účastníci dokončí postupy identické s postupy popsanými v „Studium Vist Two (týden -1)“.