Träning för att förbättra neurovaskulär funktion hos överlevande av bröstcancer (PIONEER)

Studieförhållanden:

Bröstcancer (BC) är den vanligaste diagnostiserade cancer hos australiska kvinnor (Breastscreen Australia Monitoring Report 2024, sammanfattning, 2024). Även om den 5-åriga relativa överlevnaden från en diagnos i steg 1-3 f.Kr. förbättras på grund av tidigare screening och mer riktade behandlingsplaner (bröstcancer i Australien, 2012), är kvinnor med en tidigare BC-diagnos mer benägna att utveckla hjärt-kärlsjukdomar (CVD) eller neurokognitiv sjukdom än åldersmatchade motsvarigheter utan en tidigare BC-diagnos (Lange et al., 2019).

Åldrande är en viktig riskfaktor för CVD (dödsfall i Australien, ledande dödsorsaker, 2024) och neurokognitiv sjukdom (demens i Australien, sammanfattning, 2024). Australier över 65 års ålder står för närvarande för 16% av befolkningen, men detta förväntas öka till 23% år 2066 (äldre australier, demografisk profil - Australian Institute of Health and Welfare, 2024). Vidare diagnostiseras majoriteten (69%) av BC-fall hos kvinnor i åldern 40-69 år (bröstcancer i Australien, 2012). Som sådan förväntas antalet kvinnor som diagnostiserats med BC öka med tanke på den åldrande befolkningen, och ett som resultat, så kommer antalet långsiktiga BC-överlevande som diagnostiserats med antingen CVD, neurokognitiv sjukdom eller båda. Därför behövs effektiva politik och terapeutiska strategier för att minimera den växande samhälleliga och ekonomiska bördan av CVD och neurokognitiv sjukdom, med särskilt fokus på högriskpopulationer som BC-överlevande.

Kluster av CVD-riskfaktorer och de kardiotoxiska effekterna av anti-cancerbehandlingar (t.ex. Antracyklinbaserad kemoterapi och strålbehandling till vänster om bröstet) bidrar till den högre prevalensen av CVD hos BC-överlevande (Yeh & Bickford, 2009). Medan de exakta mekanismerna för närvarande är oklara, kan den ökande bördan av neurokognitiv sjukdom och cancerrelaterad kognitiv nedsättning (CCRI) hos BC-överlevande vara relaterade till de 'vaskulära'--toxiska effekterna av anti-cancerterapier (Cameron et al., 2016). Indeed, both arterial stiffness and vascular function are impaired in BC patients within 15 months of initiating anti-cancer therapies (Anastasiou et al., 2023), which may be followed by neurovascular dysfunction, brain hypo- or hyper-perfusion and impaired glymphatic clearance, leading to the onset of cerebral small vessel disease and brain atrophy (Andjelkovic et al., 2023;

Neurovaskulära enheter reglerar tätt cerebralt blodflöde (CBF) för att matcha de metaboliska kraven i hjärnan och upprätthålla normal kognitiv funktion (Iadecola, 2017), men skador på den neurovaskulära enheten är associerad med en reduktion i CBF och utvecklingen av och vaskulära relaterade kognitiva impairment (santisteisteisteiste et al. Följaktligen kan vilande CBF vara en kliniskt användbar biomarkör för att identifiera patienter med risk för vaskulära relaterad kognitiv nedsättning (Van Dinher et al., 2024). Lite är emellertid känt om den långsiktiga banan för CBF och neurovaskulär funktion hos BC-överlevande eller vilka interventionsstrategier som kan vara effektiva för att bromsa nedgången i neurovaskulär och neurokognitiv funktion hos BC-överlevande.

Regelbunden träningsträning erkänns som ett effektivt beteendeintervention för att bromsa eller förhindra utvecklingen av åldersrelaterad CVD genom att sänka riskfaktorer såsom högt blodtryck och hyperlipidemi (Arnett et al., 2019). Högre kardiorespiratoriska kondition är också associerad med lägre demensrisk hos äldre vuxna (Wang et al., 2024), som kan medieras av en minskning av cerebrovaskulär resistens (Smith et al., 2021) och underhåll av adekvat cerebral perfusion (Tomoto et al., 2021). Furthermore, exercise training during, or shortly following chemotherapy can improve vascular function (Vear et al., 2023) and self-reported cognitive function in BC patients (Koevoets et al., 2022), However, whether exercise training incorporated into a Cardio-Oncology Rehabilitation and Exercise (CORE) programme can improve neurovascular function in long-term BC survivors is unknown. Därför kommer det primära syftet med denna studie att vara att bestämma effekten av ett kärnprogram på neurovaskulär funktion hos överlevande av bröstcancer.

Primärt mål:

Det primära målet med denna studie är att bestämma effekten av ett kärnprogram på neurovaskulär funktion hos överlevande av bröstcancer.

Sekundärt mål:

Det sekundära målet med denna studie är att bestämma effekten av ett kärnprogram på neurokognitiv funktion hos överlevande av bröstcancer.

Utforskande mål:

Ett undersökande mål med denna studie kommer att vara att avgöra om förbättringar i kardiorespiratoriska fitnessförbättringar förbättringar i neurokognitiv funktion hos långvariga överlevande av bröstcancer.

Övergripande design:

Denna studie kommer att vara en randomiserad kontrollerad studie för att undersöka effekten av ett kärnprogram på neurovaskulär och neurokognitiv funktion hos överlevande av bröstcancer. Vi kommer att rekrytera N = 40 kvinnor i åldern 45 - 75 år som tidigare har diagnostiserats med steg 1 till 3 bröstcancer 5 - 10 år före studieregistreringen. Deltagarna kommer att slutföra telefonbaserad studieundersökning och två baslinjestudiebesök vid Baker Heart and Diabetes Institute, innan de randomiserats till ett kärnprogram (n = 20) eller vanlig vård (n = 20) vid ett 1: 1-förhållande. Baslinjestudiebesök Ett kommer att inkludera frågeformulär, klinikblodtryck (BP), dubbelenergi röntgenabsorptiometri (DXA) och en CPET. Deltagarna kommer också att vara utrustade med två fysiska aktivitetsmonitorer i slutet av studien, besök en för att övervaka deras fysiska aktivitetsnivåer under de efterföljande sju dagarna. Baslinjestudiebesök två kommer att inkludera ultraljudsbedömningar av arteriell styvhet och vaskulär funktion, en neurokognitiv bedömning och MR -bedömningar av hjärnan. Det 6-månaders kärnprogrammet kommer att inkludera ett 3-månaders träningsprogram som övervakas av en ackrediterad träningsfysiolog vid Baker Heart and Diabetes Institute, följt av 3-månaders träningsträning där övervakning från träningsfysiologen är nedgången. Träningsträningens anslutning kommer att övervakas under den avvecklade perioden av en webbaserad plattform (Fitabase). Vanliga vårddeltagare kommer att fortsätta få behandling från sina vanliga sjukvårdspersonal. Deltagarna kommer sedan att genomföra två uppföljningsbesök efter avslutad 6-månaders interventionsperiod, med identiska förfaranden för baslinjestudiebesöken. Alla besök och testning kommer att ske på Baker Heart and Diabetes Specialist Clinics, Level 4 Alfred Center, 99 Commercial Road. Alla studiebesök kommer att separeras med minst 24 timmar.

Försökspopulation:

Befolkningen av intresse för denna rättegång är kvinnor som bor i det större Melbourne -området i åldern 45 - 75 år som tidigare har diagnostiserats med steg 1 till 3 bröstcancer och har genomfört kardiotoxiska anti -cancerterapier (t.ex. Anthracyklinbaserad kemoterapi eller riktad strålbehandling) 5 - 10 år före studieinskrivning.

Randomisering:

Deltagarna kommer sedan att randomiseras centralt till ett kärnprogram eller vanlig vård (se figur 1 nedan) med hjälp av ett datoriserat protokoll i ett förhållande av 1: 1. Randomisering kommer att äga rum vid Baker Heart and Diabetes Institute och kommer att tillämpas via RedCap.

Vanlig vård:

Deltagarna randomiserade till den vanliga vårdgruppen kommer att förses med sin vanliga vård av deras vanliga sjukvårdspersonal. Den vanliga vårdgruppen kommer inte att förskrivas någon träningsträning genom studien. De kommer emellertid att informeras om att de bör sträva efter att uppnå riktlinjerna för fysisk aktivitet och utöva för australiska vuxna eller äldre vuxna beroende på deras ålder (vård, 2024). Den vanliga vårdgruppen kommer inte att övervakas under hela studieinterventionsperioden, med undantag för rapporteringen av biverkningar vid behov.

Kardio-onkologi rehabilitering och träningsprogram:

Deltagare som randomiseras till kärnprogrammet kommer att få träningsträning som är analog med hjärtrehabilitering, men träningsfysiologer kommer att individualisera varje träningsprogram med hjälp av deltagarnas baslinje CPET -resultat för att maximera vidhäftningen och förbättra effektiviteten i träningsprogrammet utöver typiska hjärtrehabiliteringsprogram. En träningsfysiolog kommer att övervaka två träningspass i veckan och övervaka anslutningen till en annan oberoende session hemma varje vecka under de första 12 veckorna av träningsprogrammet medan träningsfrekvens, intensitet och tid gradvis ökas. Övervakning av träningsträningen kommer sedan att avtas gradvis efter 12 veckor till en två veckors incheckning för att uppmuntra till intervention. Patienter kommer att förses med en träningskalender och objektiva verktyg för att spåra fysisk aktivitet (t.ex. Hjärtfrekvensmonitor och dagbok). Efterlevnad kommer att övervakas i realtid med hjälp av en webbaserad plattform. En liknande intervention som leddes av PI har visat utmärkt patientens vidhäftning (Howden et al., 2018).

Bedömningsplan

Denna studie kommer att involvera fyra studiebesök, som alla kommer att äga rum vid Baker Heart och Diabetes Institute Specialists Clinics i Alfred Center. Ursprungligen kommer deltagarna att screenas via telefon för att bedöma sin behörighet i rättegången. Forskare kommer att följa ett godkänt skript under telefonscreening. Efter denna första kontakt skickas deltagarna PICF. Deltagarna kommer sedan att genomgå följande schema för bedömningar:

Studiebesök en (vecka -1):

Individer kommer att besöka testanläggningen efter den första bedömningen av behörighet. Deltagarna kommer att instrueras att undvika koffein i ≥ 12 timmar före studiebesök 1. Dessutom kommer deltagarna att uppmanas att undvika alkohol och ansträngande fysisk aktivitet i ≥ 24 timmar före studiebesök 1. Under studiebesöket kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas efter att deltagaren är bekväm med den information som de har fått från forskarteamet. Efter att informerat samtycke har erhållits kommer deltagarna att fylla i frågeformulär som är berörda med fysiska aktivitetsnivåer och menstruationscykelhistorik. Antropometriska data kommer också att samlas in, inklusive höjd, vikt och kroppssammansättning mätt via DXA. Deltagarna kommer sedan att genomföra bedömningar av klinikblodtryck (BP) och en CPET för att kontrollera deras kardiorespiratoriska kondition. Deltagarna kommer sedan att utrustas med en höft-slitna accelerometer och lår-sliten lutningsometer för att övervaka deras fysiska aktivitetsnivåer och stillasittande beteende under de efterföljande sju dagarna. Deltagarna kommer också att utrustas med en ambulant blodtrycksmätare (ABPM) för att övervaka BP under de efterföljande 24 timmarna.

Studiebesök två (vecka -1):

Deltagarna kommer att instrueras att fasta och undvika koffein i ≥ 12 timmar före studien besök två. Dessutom kommer deltagarna att uppmanas att undvika alkohol och ansträngande fysisk aktivitet i ≥ 24 timmar före studiebesöket. Under studiens besök två kommer deltagarna att slutföra ≥ 15 minuter med ryggstöd, innan de slutför icke-invasiva bedömningar av central BP och central pulsvåghastighet (CPWV) via automatiserad sfygmomanometri och applanationstonometri. Deltagaren kommer sedan att slutföra en serie duplex ultraljudsscanningar för att bestämma endotelberoende och oberoende vaskulär funktion. Deltagarna kommer också att genomföra en kort neurokognitiv funktionsbedömning. Deltagarna kommer sedan att slutföra ett MRI-protokoll med hjärnan, kompromissa med 40 minuters hjärnavbildning medan deltagaren vilar och 8 minuters avbildning medan deltagaren slutför en serie med 20 sekunders andning.

Studieinterventionsperiod (veckor 1 - 26):

Studiebesök tre (vecka 27):

Deltagarna kommer att slutföra förfaranden som är identiska med de som beskrivs i 'Study Vist One (Week -1)'.

Studiebesök fyra (vecka 27):

Deltagarna kommer att slutföra procedurer som är identiska med de som beskrivs i 'Study VIST två (vecka -1)'.