西米普利单抗联合菲安利玛治疗可切除非转移性结肠癌 (NACho)

纳入标准：

1. 经组织学和/或细胞学证实的结肠腺癌
2. 肿瘤检测显示错配修复功能正常和/或微卫星稳定（pMMR/MSS）
3. 基于胸部、腹部和盆腔CT检查，无远处可测量转移性疾病证据（根据RECIST v1.1标准）
4. 根据基线CT影像显示为T4N0或III期结肠癌（影像学指南见附录E）
5. 适合进行根治性手术切除的候选者
6. 年龄≥18岁
7. ECOG体力状况评分为0或1分

8. 骨髓功能充足，表现为：

   1. 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1,500/μL
   2. 血小板计数≥100,000/μL
   3. 血红蛋白（Hgb）≥8 g/dL
9. 肾功能充足，表现为采用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥50 mL/min或血清肌酐＜1.5倍正常值上限（ULN）

10. 肝功能充足，表现为：

    1. 血清总胆红素＜1.5×ULN，除非结合胆红素≤ULN（仅当总胆红素超过ULN时需要检测结合胆红素）
    2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN
    3. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN
    4. 碱性磷酸酶≤3×ULN
11. 能够在入组后接受结肠镜检查并活检以获取研究专用组织。注：如果无法进行结肠镜检查和/或活检，受试者将被排除。

12. 有生育能力的女性（WOCBP）在筛选时血清妊娠试验（β-hCG）必须为阴性。

    1. WOCBP定义为从初潮后至绝经前具有生育能力的女性，除非已永久绝育。永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。

       绝经后状态定义为无其他医学原因停经12个月。对于未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，可使用绝经期范围内的高FSH水平来确认绝经后状态。然而，在没有12个月停经的情况下，单次FSH测量不足以确定绝经后状态的发生。以上定义依据CTFG指南。有子宫切除记录的女性不需要进行妊娠试验和避孕。

    2. 有WOCBP伴侣的男性研究参与者需要在研究期间及末次研究治疗后6个月内使用避孕套，除非已进行输精管切除术或实行禁欲。
    3. 已绝育的伴侣或已绝育的研究参与者必须经过手术成功的医学评估。
    4. 周期性禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。
13. WOCBP必须同意在整个试验期间及末次治疗后6个月内不为辅助生殖目的捐献卵子（卵母细胞）
14. 所有男性必须同意在试验期间及接受末次治疗剂量后6个月内不捐献精子
15. 患者或其法定代理人必须能够阅读、理解并提供参与试验的知情同意书。

排除标准：

1. 既往接受过任何针对CTLA-4、PD-1或PD-L1或LAG3的免疫检查点抑制剂治疗。
2. 既往因结肠癌或直肠癌接受过任何手术、化疗、放疗或靶向治疗。
3. 有肠梗阻或穿孔的临床或影像学证据。
4. 根据主要研究者的判断，存在任何可能妨碍参与研究活动（如结肠镜检查、免疫治疗、手术）的医疗状况（例如显著胃肠道出血、有症状的疾病）。
5. 与原发结肠恶性肿瘤相关的未控制疼痛。
6. 术前或计划术后对原发肿瘤进行放疗。
7. 筛选前30天内需要输血的胃肠道出血。
8. 筛选前30天内使用过其他研究器械或研究药物，或参与过其他药物研究。参与本研究期间禁止进行其他研究程序。
9. 已知对活性物质或任何辅料过敏。
10. 有心肌炎病史。
11. 基线时肌钙蛋白I（TnI）＞2倍机构ULN。TnI水平在＞1至2倍ULN之间的患者，如果在24小时内重复检测水平≤1倍ULN，则允许入组。如果24小时内TnI水平＞1至2倍ULN，受试者可接受心脏评估，研究者可根据符合患者最佳利益的医学判断考虑是否给予治疗。
12. 合并疾病，包括但不限于活动性感染、不稳定性心绞痛、有症状的心血管疾病或有症状的充血性心力衰竭。

13. 未控制的感染，包括HIV、HBV或HCV；或诊断为与慢性感染相关或导致慢性感染的免疫缺陷。

    1. 已知HIV感染但感染已控制（病毒载量检测不到且CD4计数＞350，无论是自发还是接受稳定抗病毒治疗方案）的患者允许入组。对于HIV感染已控制的患者，将按照当地标准进行监测。
    2. 已知乙型肝炎（HepBsAg+）但感染已控制（血清HBV DNA PCR低于检测下限且正在接受抗乙肝病毒治疗）的患者允许入组。感染已控制的患者必须按照当地标准定期监测HBV DNA，并且必须在末次研究药物给药后继续抗病毒治疗至少6个月。
    3. 已知丙型肝炎病毒抗体阳性（HCV Ab+）但感染已控制（无论是自发还是经过成功的抗HCV治疗后HCV RNA PCR检测不到）的患者允许入组。
    4. HIV或肝炎患者必须在参与试验前和整个试验期间由管理该疾病的合格专家（如传染病专家或肝病专家）进行评估。
14. 有克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病史。
15. 正在发生或近期（2年内）有需要免疫抑制剂全身治疗的自身免疫性疾病证据。以下情况不排除：白癜风、已缓解的儿童期哮喘、仅需要激素替代治疗的残余甲状腺功能减退、不需要全身治疗的银屑病。

16. 正在接受慢性全身性类固醇治疗（＞10 mg/天泼尼松或等效剂量）。

    1. 允许因肾上腺或垂体功能不全且无活动性自身免疫性疾病而接受＞10 mg/天泼尼松或等效剂量的生理性皮质类固醇替代治疗。
    2. 因病情（如哮喘或COPD）需要间歇使用支气管扩张剂、吸入性皮质类固醇或局部皮质类固醇注射的参与者可以参加。
    3. 使用局部、眼部、关节内或鼻内皮质类固醇（全身吸收极少）的参与者可以参加。
    4. 允许为预防目的（如造影剂过敏）或研究治疗相关标准预用药而短期使用皮质类固醇。
17. 有同种异体器官移植史，包括同种异体干细胞移植。
18. 计划开始研究药物治疗前30天内接种过活疫苗。如果患者计划在研究药物开始前接种COVID-19疫苗，参与研究应推迟至任何COVID-19疫苗接种后至少1周。在治疗期间，建议将COVID-19疫苗接种推迟至患者正在接受并耐受稳定剂量研究药物时。疫苗接种时间不应在研究药物给药前后48小时内。
19. 首次试验给药前两周内，有需要全身抗生素治疗的显著（CTCAE等级≥2级）局部或全身感染（如蜂窝织炎、肺炎、败血症）病史或当前证据。

20. 患有任何既往未经治疗或并发的与原发结肠癌部位或组织学不同的癌症，除外已治疗的宫颈原位癌、已治疗的非转移性皮肤癌、已治疗的前列腺癌或已治疗的表浅膀胱肿瘤。

    注：在入组前2年或更长时间癌症经治愈性治疗且无疾病证据或生化复发（前列腺癌PSA检测不到）的存活受试者允许入组。所有癌症治疗必须在入组前至少2年完成。

21. 妊娠或哺乳期女性受试者，或计划在研究治疗期间或研究药物末次给药后6个月内怀孕者。

22. 有生育能力的女性（WOCBP）不愿在首次给药/开始第一次治疗前、研究期间以及末次给药后至少6个月内采取高效避孕措施。高效避孕措施包括：

    1. 筛选前2个或更多月经周期开始稳定使用含雌激素和孕激素的联合激素避孕（口服、阴道内、透皮）或仅含孕激素的激素避孕（口服、注射、植入）并与抑制排卵相关；
    2. 宫内节育器；宫内激素释放系统；
    3. 双侧输卵管闭塞/结扎；
    4. 已绝育的伴侣（前提是已绝育的男性伴侣是WOCBP研究参与者的唯一性伴侣，且已绝育的伴侣已获得该手术成功的医学评估）；和/或
    5. 性禁欲†, ‡。WOCBP需要进行妊娠试验和避孕。绝经后或永久绝育的女性不需要进行妊娠试验和避孕。

    绝经后状态定义为无其他医学原因停经12个月。对于未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，可使用绝经期范围内的高FSH水平来确认绝经后状态。然而，在没有12个月停经的情况下，单次FSH测量不足以确定绝经后状态的发生。以上定义依据CTFG指南。

    †仅当性禁欲定义为在研究药物相关风险整个期间避免异性性交时，才被视为高效方法。性禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及受试者的偏好和通常生活方式进行评估。

    ‡周期性禁欲（日历法、症状体温法、排卵后法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女用避孕套和男用避孕套不应同时使用。

23. 有间质性肺病证据、间质性肺病史或活动性非感染性肺炎。