Cemiplimab z Fianlimabem w przypadku resekcyjnego niemetanastycznego raka jelita grubego (NACho)

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak jelita grubego
2. Badanie guza wskazujące na prawidłowy system naprawy niesparowanych zasad (pMMR) i/lub stabilność mikrosatelitarną (MSS)
3. Brak dowodów na obecność mierzalnej przerzutowej choroby odległej (zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1) w oparciu o TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy
4. Rak jelita grubego w stopniu T4N0 lub stadium III według wyjściowego badania TK (patrz Załącznik E dotyczący wytycznych obrazowania)
5. Kandydat do chirurgicznej resekcji z intencją wyleczenia
6. Wiek ≥ 18 lat
7. Wskaźnik sprawności ECOG 0 lub 1

8. Prawidłowa funkcja szpiku kostnego potwierdzona przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µL
   2. Płytki krwi ≥ 100 000/µL
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Prawidłowa funkcja nerek potwierdzona przez obliczony klirens kreatyniny (CrCL) ≥ 50 ml/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy <1,5x górnej granicy normy (GGN)

10. Prawidłowa funkcja wątroby potwierdzona przez:

    1. Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy < 1,5 x GGN, chyba że bilirubina sprzężona ≤ GGN (bilirubinę sprzężoną należy zbadać tylko w przypadku przekroczenia GGN przez bilirubinę całkowitą)
    2. Asparaginianowa transaminaza (AST) ≤ 2,5 x GGN
    3. Alaninowa transaminaza (ALT) ≤ 2,5 x GGN
    4. Fosfataza alkaliczna ≤ 3 x GGN
11. Możliwość przeprowadzenia kolonoskopii z biopsjami po rejestracji w celu uzyskania tkanek do celów badawczych.
    Uwaga: Jeśli kolonoskopia i/lub biopsje nie są możliwe, badany zostanie wykluczony.

12. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu surowiczego (beta-hCG) podczas badania przesiewowego.

    1. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę definiuje się jako kobiety płodne od wystąpienia menarche do okresu pomenopauzalnego, chyba że są trwale sterylne.
       Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię.

       Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.
       Wysoki poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym może być wykorzystany do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej.
       Jednakże przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do określenia wystąpienia stanu pomenopauzalnego.
       Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi CTFG.
       Badanie ciąży i antykoncepcja nie są wymagane u kobiet z udokumentowaną histerektomią.

    2. Męscy uczestnicy badania z partnerkami WOCBP są zobowiązani do używania prezerwatyw podczas badania i do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego, chyba że są poddani wazektomii lub praktykują abstynencję seksualną.
    3. Partner po wazektomii lub uczestnik badania po wazektomii muszą mieć przeprowadzoną ocenę medyczną skuteczności zabiegu.
    4. Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne), stosunek przerywany (coitus interruptus), wyłącznie środki plemnikobójcze oraz LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
       Prezerwatywy damskie i męskie nie powinny być używane razem.
13. Kobiety WOCBP muszą wyrazić zgodę na niedawanie komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach wspomaganej reprodukcji przez cały okres trwania badania i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia
14. Wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na niedawanie spermy podczas badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki terapii
15. Pacjenci lub ich przedstawiciele ustawowi muszą umieć czytać, rozumieć i wyrazić świadomą zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

1. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego skierowanymi przeciwko CTLA-4, PD-1 lub PD-L1, lub LAG3.
2. Jakakolwiek wcześniejsza operacja, chemioterapia, radioterapia lub terapia celowana w kierunku raka jelita grubego lub odbytnicy.
3. Kliniczne lub radiograficzne dowody niedrożności lub perforacji jelit.
4. Według opinii głównego badacza, jakikolwiek stan medyczny (np. znaczące krwawienie z przewodu pokarmowego, objawowa choroba), który uniemożliwiłby udział w czynnościach badawczych (np. kolonoskopia, immunoterapia, operacja).
5. Niekontrolowany ból związany z pierwotnym rakiem jelita grubego.
6. Radioterapia guza pierwotnego przed planowaną operacją lub po niej.
7. Krwawienie z przewodu pokarmowego wymagające transfuzji krwi w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.
8. Leczenie innym urządzeniem badawczym lub lekiem badawczym lub udział w innym badaniu lekowym w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.
   Inne procedury badawcze podczas uczestnictwa w tym badaniu są wykluczone.
9. Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którykolwiek składnik pomocniczy.
10. Wywiad w kierunku zapalenia mięśnia sercowego.
11. Troponina I TnI >2x instytucjonalnej GGN w badaniu wyjściowym.
    Pacjenci z poziomami TnI między >1 a 2x GGN są dopuszczeni, jeśli powtórne poziomy w ciągu 24 godzin wynoszą ≤1x GGN.
    Jeśli poziomy TnI wynoszą >1 do 2x GGN w ciągu 24 godzin, badany może przejść ocenę kardiologiczną i może zostać rozważony do leczenia przez badacza na podstawie osądu medycznego w najlepiej pojętym interesie pacjenta.
12. Choroby współistniejące, w tym między innymi aktywne infekcje, niestabilna dławica piersiowa, objawowa choroba sercowo-naczyniowa lub objawowa zastoinowa niewydolność serca.

13. Niekontrolowana infekcja, w tym HIV, HBV lub HCV; lub rozpoznanie niedoboru odporności związanego z przewlekłą infekcją lub prowadzącego do niej.

    1. Dopuszcza się pacjentów ze znanym zakażeniem HIV, u których infekcja jest kontrolowana (wykrywalność wiremii poniżej progu oznaczalności i liczba komórek CD4 powyżej 350, spontanicznie lub na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego).
       U pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV monitorowanie będzie przeprowadzane zgodnie z lokalnymi standardami.
    2. Dopuszcza się pacjentów ze znanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), u których infekcja jest kontrolowana (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy metodą PCR poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymujących terapię przeciwwirusową przeciwko WZW B).
       Pacjenci z kontrolowanymi infekcjami muszą przechodzić okresowe monitorowanie DNA HBV zgodnie z lokalnymi standardami i muszą pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
    3. Dopuszcza się pacjentów ze znanymi dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), u których infekcja jest kontrolowana (wykrywalność RNA HCV metodą PCR poniżej progu oznaczalności, spontanicznie lub w odpowiedzi na skuteczne wcześniejsze leczenie przeciwko HCV).
    4. Pacjenci z HIV lub zapaleniem wątroby muszą być konsultowani przez wykwalifikowanego specjalistę (np. chorób zakaźnych lub hepatologa) prowadzącego tę chorobę przed i regularnie w trakcie uczestnictwa w badaniu
14. Wywiad w kierunku choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub nieswoistych zapaleń jelit.
15. Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) objawy choroby autoimmunologicznej, która wymagała systemowego leczenia lekami immunosupresyjnymi.
    Następujące stany nie są wykluczające: bielactwo, astma dziecięca, która ustąpiła, resztkowa niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie substytucji hormonalnej, łuszczyca niewymagająca leczenia systemowego.

16. Stosowanie przewlekłej systemowej terapii steroidowej (>10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik).

    1. Dopuszcza się fizjologiczną substytucyjną terapię kortykosteroidami w dawkach >10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki oraz przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
    2. Uczestnicy ze stanem (np. astma lub POChP), który wymaga okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, inhalacyjnych kortykosteroidów lub miejscowych iniekcji kortykosteroidów mogą uczestniczyć.
    3. Uczestnicy stosujący miejscowe, doodbytnicze, dostawowe lub donosowe kortykosteroidy (o minimalnej absorpcji systemowej) mogą uczestniczyć.
    4. Dopuszcza się krótkie kursy kortykosteroidów w celach profilaktycznych (np. alergia na środek kontrastowy) lub standardowych leków przed podaniem związanych z leczeniem badanym.
17. Wywiad w kierunku allogenicznego przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
18. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia badanego.
    Jeśli pacjent zamierza otrzymać szczepionkę przeciw COVID-19 przed rozpoczęciem leczenia badanym, udział w badaniu powinien być opóźniony o co najmniej 1 tydzień po jakimkolwiek szczepieniu przeciw COVID-19.
    W trakcie okresu leczenia zaleca się opóźnienie szczepienia przeciw COVID-19 do czasu, gdy pacjenci otrzymują i tolerują stabilną dawkę leku badanego.
    Dawka szczepionki nie powinna być podawana w ciągu mniej niż 48 godzin przed lub po podaniu leku badanego.
19. Wywiad lub obecne objawy znaczącej (stopień CTCAE ≥2) infekcji lokalnej lub systemowej (np. zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, posocznica) wymagającej systemowego leczenia antybiotykami w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką leku badanego.

20. Badani z jakimkolwiek wcześniej nieleczonym lub współwystępującym nowotworem, który różni się lokalizacją pierwotną lub histologią od raka jelita grubego, z wyjątkiem wyleczonego raka in situ szyjki macicy, wyleczonego niemetalizującego raka skóry, wyleczonego raka prostaty lub wyleczonego powierzchownego guza pęcherza moczowego.

    Uwaga: Dopuszcza się badanych, którzy przeżyli nowotwór leczony radykalnie i bez oznak choroby lub wznowy biochemicznej (niewykrywalne PSA w przypadku raka prostaty) przez 2 lub więcej lat przed rejestracją.
    Wszystkie leczenia onkologiczne muszą być zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją.

21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące ciążę w trakcie leczenia badanego lub do 6 miesięcy po podaniu leków badanych.

22. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (WOCBP), które nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przed początkową dawką/rozpoczęciem pierwszego leczenia, podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.
    Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:

    1. Stabilne stosowanie złożonej hormonalnej antykoncepcji (zawierającej estrogen i progestagen) (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen (doustnej, iniekcyjnej, implantowanej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętej 2 lub więcej cykli miesiączkowych przed badaniem przesiewowym;
    2. Wkładka domaciczna; domaciczny system uwalniający hormony;
    3. Obustronna okluzja/podwiązanie jajowodów;
    4. Partner po wazektomii (pod warunkiem, że męski partner po wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania WOCBP i że partner po wazektomii przeszedł ocenę medyczną skuteczności zabiegu); i/lub
    5. Abstynencja seksualna†, ‡.
       Badanie ciąży i antykoncepcja są wymagane dla WOCBP.
       Badanie ciąży i antykoncepcja nie są wymagane dla kobiet w okresie pomenopauzalnym lub trwale sterylnych.

    Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.
    Wysoki poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym może być wykorzystany do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej.
    Jednakże przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do określenia wystąpienia stanu pomenopauzalnego.
    Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi CTFG.

    †Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z lekami badanymi.
    Niezawodność abstynencji seksualnej musi być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia badanego.

    ‡Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne), stosunek przerywany (coitus interruptus), wyłącznie środki plemnikobójcze oraz LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    Prezerwatywy damskie i męskie nie powinny być używane razem.

23. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc, wywiad w kierunku śródmiąższowej choroby płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.