Cemiplimabi Fianlimabin kanssa reseptoitavassa ei-metastatisoituneessa paksusuolen syövässä (NACho)

Osallistumiskriteerit:

1. Histologisesti ja/tai sytologisesti varmistettu paksusuolen adenokarsinooma
2. Kasvaintestaus, joka osoittaa toimivan mismatch-korjauksen ja/tai mikrosatelliittistabiilin (pMMR/MSS)
3. Ei todisteita mitattavasta etäpesäkkeiden leviamisesta (RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti) rintakehän, vatsan ja lantion CT-tutkimuksen perusteella
4. T4N0 tai vaihe III paksusuolen syöpä peruslinjan CT-kuvantamisen mukaan (katso kuvantamisohjeet liitteestä E)
5. Ehdokas kirurgiselle resektiolle parantavalla tarkoituksella
6. Ikä ≥ 18 vuotta
7. ECOG suorituskykypisteet 0 tai 1

8. Riittävä luuydintoiminta seuraavien osoittamina:

   1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1 500/µL
   2. Verihiutaleet ≥ 100 000/µL
   3. Hemoglobiini (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Riittävä munuaistoiminta joko lasketun CrCL ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai seerumin kreatiniini <1,5x yläraja (ULN)

10. Riittävä maksatoiminta seuraavien osoittamina:

    1. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN, ellei konjugoitu bilirubiini ≤ ULN (konjugoitua bilirubiinia tarvitsee testata vain, jos kokonaisbilirubiini ylittää ULN:n)
    2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alaniiiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Alkaliinen fosfataasi ≤ 3 x ULN
11. Kyky suorittaa kolonoskopia näytteenottoineen rekisteröinnin jälkeen tutkimukseen liittyvän kudoksen saamiseksi. Huom: Jos kolonoskopiaa ja/tai näytteenottoja ei voida suorittaa, koehenkilö suljetaan tutkimuksesta.

12. Lastenlisäystä potevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumi (beeta-hCG) seulonnassa.

    1. WOCBP määritellään naisiksi, jotka ovat hedelmällisiä menarkesta vaihdevuosiin asti, elleivät ne ole pysyvästi steriilejä. Pysyvät sterilisaatiomenetelmät sisältävät kohdunpoiston, molemminpuolisen munatorven poiston ja molemminpuolisen munasarjan poiston.

       Vaihdevuosiajan tila määritellään kuukautisten puuttumisena 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkea FSH-taso vaihdevuosiajan alueella voidaan käyttää vaihdevuosiajan tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonihoitoa. Kuitenkin 12 kuukauden amenorrhan puuttuessa yksittäinen FSH-mittaus ei riita vaihdevuosiajan tilan määrittämiseen. Yllä olevat määritelmät perustuvat CTFG-ohjeistukseen. Raskaustestausta ja ehkäisyä ei vaadita naisilta, joilla on dokumentoitu kohdunpoisto.

    2. Mieskoeisilla, joilla on WOCBP-kumppaneita, on käytettävä kondomia tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, elleivät he ole vasektomisoituja tai harjoita seksuaalista pidättyvyyttä.
    3. Vasektomisoituneen kumppanin tai vasektomisoituneen koehenkilön on oltava saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta.
    4. Ajoittainen pidättyvyys (kalenteri-, oireperusteinen, ovulaationjälkeinen menetelmä), keskeytys (coitus interruptus), pelkästään spermatiseerit ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.
13. WOCBP:n on suostuttava olemaan luovuttamasta munasoluja (munasoluja, oosyyttejä) avustetun hedelmöityksen tarkoitukseen koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen
14. Kaikkien miesten on suostuttava olemaan luovuttamasta siemennestettä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen terapian annoksen saamisen jälkeen
15. Potilaiden tai heidän laillisten edustajiensa on kyettävä lukemaan, ymmärtämään ja antamaan tietoon perustuva suostumus osallistua tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aiempi hoito immuunipistoksen estäjillä, jotka kohdistuvat CTLA-4:ään, PD-1:een tai PD-L1:een tai LAG3:een.
2. Mikä tahansa aiempi leikkaus, kemoterapia, sädehoito tai kohdennettu hoito paksu- tai peräsuolen syövälle.
3. Kliininen tai radiologinen todiste suoliston tukoksesta tai repeämästä.
4. Pääta tutkijan mielestä mikä tahansa lääketieteellinen tila (esim. merkittävä ruuansulatuskanavan verenvuoto, oireileva sairaus), joka estäisi osallistumisen tutkimustoimintoihin (esim. kolonoskopia, immunoterapia, leikkaus).
5. Hallitsematon kipu, joka liittyy primaariseen paksusuolen pahanlaatuiseen kasvaimaan.
6. Sädehoito primaarikasvaimelle ennen leikkausta tai suunniteltu leikkauksen jälkeen.
7. Ruuansulatuskanavan verenvuoto, joka vaatii verensiirron 30 päivän kuluessa seulonnasta.
8. Hoito toisella tutkittavalla laitteella tai tutkimuslääkkeellä tai osallistuminen toiseen lääketutkimukseen 30 päivän kuluessa seulonnasta. Muut tutkimusmenettelyt tämän tutkimuksen aikana suljetaan pois.
9. Tunnettu yliherkkyys vaikuttaville aineille tai mille tahansa apuaineelle.
10. Myokardiitin historia.
11. Troponiini I TnI >2x institutionaalinen ULN peruslinjassa. Potilaat, joiden TnI-tasot ovat >1-2x ULN, sallitaan, jos toistotasot 24 tunnin kuluessa ovat ≤1x ULN. Jos TnI-tasot ovat >1-2x ULN 24 tunnin kuluessa, koehenkilö voi käydä läpi sydämen arvioinnin ja tutkija voi harkita hoitoa potilaan parhaan edun mukaisen lääketieteellisen harkinnan perusteella.
12. Samaan aikaan esiintyvät sairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen aktiiviset infektiot, epästabiili rintakipu, oireileva sydän- ja verisuonitauti tai oireileva kongestioinen sydänsairaus.

13. Hallitsematon infektio, mukaan lukien HIV, HBV tai HCV; tai immunopoikkeaman diagnoosi, joka liittyy krooniseen infektioon tai johtaa siihen.

    1. Sallitaan potilaat, joilla on tunnettu HIV ja joilla on hallittu infektio (havaitsematon virusmäärä ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiviralisen hoidon aikana). Potilaille, joilla on hallittu HIV-infektio, seuranta suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.
    2. Sallitaan potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti B (HepBsAg+), joilla on hallittu infektio (seerumin hepatiitti B -virus-DNA PCR, joka on alle havaitsemistason JA jotka saavat antiviralista hoitoa hepatiitti B:lle). Potilaiden, joilla on hallitut infektiot, on käytävä lähes ajoittainen HBV-DNA:n seuranta paikallisten standardien mukaisesti ja heidän on pysyttävä antiviralisessa hoidossa vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
    3. Sallitaan potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti C -virus vasta-aine positiivinen (HCV Ab+), joilla on hallittu infektio (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena aiempaan onnistuneeseen anti-HCV-hoitoon).
    4. HIV- tai hepatiittipotilaiden on käytävä läpi pätevä asiantuntija (esim. tartuntatautien tai hepatologin), joka hoitaa tätä tautia ennen osallistumistaan ja säännöllisesti koko osallistumisensa ajan tutkimukseen
14. Crohnin taudin, haavaisen paksunsuolen tulehduksen tai tulehduksellisen suolistosairauden historia.
15. Meneillä oleva tai äskettäinen (2 vuoden sisällä) todiste autoimmuunisairaudesta, joka vaati systemaattista hoitoa immunosupressiivisilla aineilla. Seuraavat eivät sulje pois: vitiligo, lapsuuden astma, joka on parantunut, jäänyt kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonihoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systemaattista hoitoa.

16. Saa kroonista systemaattista steroidihoidosta (>10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa).

    1. Sallitaan fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito annoksina >10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa lisä- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle ja ilman aktiivista autoimmuunisairautta.
    2. Osallistujat, joilla on tila (esim. astma tai COPD), joka vaatii bronchodilaattoreiden, inhalaatiokortikosteroidien tai paikallisten kortikosteroidien pistosten ajoittaista käyttöä, voivat osallistua.
    3. Osallistujat, jotka käyttävät topikaalisia, silmä-, nivel- tai nenäkortikosteroidieja (vähäisellä systemaattisella imeytymisellä), voivat osallistua.
    4. Sallitaan lyhyet kortikosteroidikuurit profylaksiaa varten (esim. kontrastiaineallergia) tai tutkimushoitoon liittyvät standardiset esilääkitykset.
17. Allogeenisen elinsiirron, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto, historia.
18. Saatu elävä rokote 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimuslääkkeen aloituksesta. Jos potilas aikoo saada COVID-19-rokotteen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, osallistuminen tutkimukseen tulisi lykätä vähintään 1 viikko minkä tahansa COVID-19-rokotuksen jälkeen. Hoidon aikana on suositeltavaa lykätä COVID-19-rokotusta, kunnes potilaat saavat ja sietävät vakaata tutkimuslääkkeen annosta. Rokoteannosta ei tulisi antaa vähemmän kuin 48 tuntia ennen tai jälkeen tutkimuslääkkeen annoksen.
19. Merkittävän (CTCAE-luokka ≥2) paikallisen tai systemaattisen infektion (esim. selluliitti, keuhkokuume, septisemia) historia tai nykyinen todiste, joka vaati systemaattista antibioottihoidosta kahden viikon kuluessa ennen ensimmäistä koelääkkeen annosta.

20. Koehenkilöt, joilla on mikä tahansa aiemmin hoitamaton tai samanaikainen syöpä, joka eroaa primaarisijaintinsa tai histologiansa perusteella paksusuolesta, lukuun ottamatta hoidettua kohdunkaulansyöpää paikallaan, hoidettua ei-metastaatioista ihosyöpää, hoidettua eturauhassyöpää tai hoidettua pinnallista rakkusyöpää.

    Huom: Sallitaan koehenkilöt, jotka ovat selvinneet syövästä, joka hoidettiin parantavasti ja ilman tautitodennetta tai biokemiallista relapsia (havaitsematon PSA eturauhassyöpään) 2 tai useampia vuosia ennen rekisteröintiä. Kaikkien syöpähoidot on suoritettava loppuun vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä.

21. Raskaana olevat tai imettävät naiskoehenkilöt tai jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista tutkimushoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen annoksesta.

22. Lastenlisäystä potevat naiset (WOCBP), jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan erittäin tehokasta ehkäisyä ennen ensimmäistä annosta/hoidon aloitusta, tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät:

    1. Vakaa yhdistetyn (estrogeenia ja progestogeenia sisältävän) hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, vaginaalinen, ihon läpi) tai vain progestogeenia sisältävän hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, injektoitava, implantoitava) käyttö, joka liittyy ovulaation estoon aloitettuna 2 tai useampia kuukautiskiertoja ennen seulontaa;
    2. Kohdun sisäinen laite; kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä;
    3. Molemminpuolinen munatorven okluusio/sidonta;
    4. Vasektomisoitu kumppani (edellyttäen, että miespuolinen vasektomisoitu kumppani on WOCBP-tutkimusosallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomisoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta); ja/tai
    5. Seksuaalinen pidättyvyys†, ‡. WOCBP:lle vaaditaan raskaustestausta ja ehkäisyä. Raskaustestausta ja ehkäisyä ei vaadita naisilta, jotka ovat vaihdevuosiaikaisia tai pysyvästi steriilejä.

    Vaihdevuosiajan tila määritellään kuukautisten puuttumisena 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkea FSH-taso vaihdevuosiajan alueella voidaan käyttää vaihdevuosiajan tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonihoitoa. Kuitenkin 12 kuukauden amenorrhan puuttuessa yksittäinen FSH-mittaus ei riita vaihdevuosiajan tilan määrittämiseen. Yllä olevat määritelmät perustuvat CTFG-ohjeistukseen.

    †Seksuaalinen pidättyvyys katsotaan erittäin tehokkaaksi menetelmäksi vain, jos se määritellään heteroseksuaalisen yhdyntän pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeisiin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen pidättyvyyden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja koehenkilön ensisijaiseen ja tavalliseen elämäntapaan.

    ‡Ajoittainen pidättyvyys (kalenteri-, oireperusteinen, ovulaationjälkeinen menetelmä), keskeytys (coitus interruptus), pelkästään spermatiseerit ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.

23. Todiste interstisiaaliseen keuhkosairauteen, interstisiaalisen keuhkosairauden historia tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume.