切除可能な非転移性大腸癌に対するセミプリマブとフィアンリマブの併用療法 (NACho)

対象基準：

1. 組織学的および/または細胞学的に確認された結腸腺癌
2. ミスマッチ修復機能正常および/またはマイクロサテライト安定（pMMR/MSS）を示す腫瘍検査結果
3. 胸部、腹部、骨盤のCT検査による遠隔転移性疾患の測定可能な証拠がないこと（RECIST v1.1基準に基づく）
4. ベースラインCT画像によるT4N0またはステージIIIの結腸癌（画像ガイドラインは付録Eを参照）
5. 治癒を目的とした外科的切除の適応があること
6. 年齢 ≥ 18歳
7. ECOG Performance Scoreが0または1

8. 以下によって証明される適切な骨髄機能：

   1. 好中球絶対数（ANC）≥ 1,500/μL
   2. 血小板数 ≥ 100,000/μL
   3. ヘモグロビン（Hgb）≥ 8 g/dL
9. Cockcroft-Gault式を用いた推算CrCL ≥ 50 mL/分または血清クレアチニン＜正常上限（ULN）の1.5倍のいずれかによって証明される適切な腎機能

10. 以下によって証明される適切な肝機能：

    1. 総血清ビリルビン ＜ ULNの1.5倍（ただし、抱合型ビリルビン ≤ ULNの場合を除く。総ビリルビンがULNを超える場合のみ抱合型ビリルビンの検査が必要）
    2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ ULNの2.5倍
    3. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ ULNの2.5倍
    4. アルカリホスファターゼ ≤ ULNの3倍
11. 登録後、研究用組織を採取するための大腸内視鏡検査および生検を受ける能力 注：大腸内視鏡検査および/または生検が不可能な場合、被験者は除外される。

12. 妊娠可能な女性（WOCBP）は、スクリーニング時に血清（β-hCG）陰性でなければならない。

    1. WOCBPは、初潮から閉経まで妊娠可能な女性と定義され、永久的に不妊でない限り該当する。 永久的な不妊化方法には、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術が含まれる。

       閉経状態は、他の医学的原因がない状態で12ヶ月間月経がないことと定義される。 ホルモン避妊法またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経期範囲の高FSH値を使用して閉経状態を確認することができる。 ただし、12ヶ月の無月経がない場合、単一のFSH測定では閉経状態の発生を判断するには不十分である。 上記の定義はCTFGガイダンスに準拠する。 子宮摘出術の記録がある女性には、妊娠検査と避妊は不要である。

    2. WOCBPパートナーを持つ男性研究参加者は、精管切除を受けているか性交を控えていない限り、研究中および最終研究治療投与後6ヶ月までコンドームを使用する必要がある。
    3. 精管切除を受けたパートナーまたは精管切除を受けた研究参加者は、手術の成功に関する医学的評価を受けている必要がある。
    4. 周期的禁欲（カレンダー法、症状温熱法、排卵後法）、膣外射精、殺精子剤のみ、およびLAMは受容可能な避妊方法ではない。 女性用コンドームと男性用コンドームは併用すべきではない。
13. WOCBPは、試験全体および最終治療後6ヶ月まで、生殖補助医療を目的とした卵子（卵、卵母細胞）の提供を行わないことに同意しなければならない
14. すべての男性は、試験中および最終療法投与後6ヶ月間、精子を提供しないことに同意しなければならない
15. 患者またはその法的代理人は、試験参加に関するインフォームドコンセントを読み、理解し、提供できること。

除外基準：

1. CTLA-4、PD-1、PD-L1、またはLAG3を標的とする免疫チェックポイント阻害剤による既往治療
2. 結腸癌または直腸癌に対する既往の手術、化学療法、放射線療法、または標的療法
3. 腸閉塞または穿孔の臨床的または放射線学的証拠
4. 主任研究者の見解により、研究活動（例：大腸内視鏡検査、免疫療法、手術）への参加を妨げる医学的状態（例：重大な消化管出血、症状を伴う疾患）
5. 原発性結腸悪性腫瘍に関連する制御不能な疼痛
6. 原発腫瘍に対する術前または術後計画的な放射線療法
7. スクリーニング30日以内に輸血を必要とする消化管出血
8. スクリーニング30日以内の他の研究用機器または研究薬による治療、または他の薬剤研究への参加 本研究参加中の他の研究手順は除外される。
9. 有効成分またはいずれかの添加物に対する既知の過敏症
10. 心筋炎の既往
11. ベースライン時のトロポニンI TnI >施設ULNの2倍 TnIレベルが＞1～2倍ULNの患者は、24時間以内の再検査レベルが≤1倍ULNであれば許可される。 24時間以内にTnIレベルが＞1～2倍ULNの場合、被験者は心臓評価を受け、患者の最善の利益に基づく医学的判断により、研究者が治療を検討することができる。
12. 併存疾患、以下に限定されない：活動性感染症、不安定狭心症、症状を伴う心血管疾患、または症状を伴ううっ血性心不全

13. 制御不能な感染症、HIV、HBV、またはHCVを含む；または慢性感染症に関連する、または慢性感染症を引き起こす免疫不全症の診断

    1. 制御された感染症（検出不可能なウイルス量およびCD4数350以上、自然発生または安定した抗ウイルス療法による）を持つ既知のHIV患者は許可される。 制御されたHIV感染症の患者については、地域の標準に従ってモニタリングが実施される。
    2. 制御された感染症（血清B型肝炎ウイルスDNA PCRが検出限界未満かつB型肝炎に対する抗ウイルス療法を受信中）を持つ既知のB型肝炎（HepBsAg陽性）患者は許可される。 制御された感染症の患者は、地域の標準に従ってHBV DNAの定期的なモニタリングを受け、研究薬最終投与後少なくとも6ヶ月間抗ウイルス療法を継続しなければならない。
    3. 制御された感染症（自然発生または成功した過去の抗HCV治療による検出不可能なHCV RNA）を持つ既知のC型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV Ab陽性）患者は許可される。
    4. HIVまたは肝炎の患者は、試験参加前および参加期間中を通じて定期的に、この疾患を管理する適格な専門家（例：感染症または肝臓専門医）による評価を受ける必要がある
14. クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患の既往
15. 免疫抑制剤による全身治療を必要とした自己免疫疾患の継続中または最近（2年以内）の証拠 以下は除外対象外：白斑、寛解した小児期喘息、ホルモン補充のみを必要とする残留甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬

16. 慢性全身性ステロイド（プレドニゾン10 mg/日以上または同等量）の使用中

    1. 副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法（プレドニゾン10 mg/日以上または同等量）で、活動性自己免疫疾患がない場合は許可される。
    2. 気管支拡張剤、吸入コルチコステロイド、または局所コルチコステロイド注射の間欠的使用を必要とする状態（例：喘息またはCOPD）の参加者は参加可能。
    3. 局所、眼、関節内、または点鼻コルチコステロイド（全身吸収が最小限）を使用する参加者は参加可能。
    4. 予防的投与（例：造影剤アレルギー）または研究治療関連の標準的前投薬としてのコルチコステロイドの短期コースは許可される。
17. 同種臓器移植の既往、同種幹細胞移植を含む
18. 研究薬計画開始30日以内の生ワクチン接種 患者が研究薬開始前にCOVID-19ワクチン接種を受けることを意図する場合、いずれかのCOVID-19ワクチン接種後少なくとも1週間、研究参加を遅らせるべきである。 治療期間中は、患者が研究薬の安定投与を受けて忍容性を示すまで、COVID-19ワクチン接種を遅らせることを推奨する。 ワクチン接種は、研究薬投与の48時間前後以内に行うべきではない。
19. 試験薬初回投与2週間前以内に全身的抗生物質治療を必要とした重大な（CTCAEグレード≥2）局所または全身感染症（例：蜂窩織炎、肺炎、敗血症）の既往または現在の証拠

20. 原発部位または組織型が結腸と異なる、未治療または併存癌のある被験者。ただし、治療済み子宮頸部上皮内癌、治療済み非転移性皮膚癌、治療済み前立腺癌、または治療済み表在性膀胱腫瘍を除く

    注：登録前2年以上にわたり根治的に治療され、疾患の証拠または生化学的再発（前立腺癌の場合は検出不可能なPSA）がない癌から生存している被験者は許可される。 すべての癌治療は、登録の少なくとも2年前に完了している必要がある。

21. 妊娠中または授乳中の女性被験者、または研究中または研究薬投与後6ヶ月までに妊娠を計画している女性被験者

22. 初回投与/最初の治療開始前、研究中、および最終投与後少なくとも6ヶ月間、効果的な避妊を実施する意思のない妊娠可能な女性（WOCBP） 効果的な避妊手段には以下を含む：

    1. スクリーニングの2周期以上前に開始された、排卵抑制に関連する併用（エストロゲンおよびプロゲストゲン含有）ホルモン避妊法（経口、膣内、経皮）またはプロゲストゲンのみのホルモン避妊法（経口、注射、埋込）の安定した使用；
    2. 子宮内避妊器具；子宮内ホルモン放出システム；
    3. 両側卵管閉塞/結紮；
    4. 精管切除を受けたパートナー（精管切除を受けた男性パートナーがWOCBP研究参加者の唯一の性的パートナーであり、精管切除を受けたパートナーが手術の成功に関する医学的評価を受けている場合）；および/または
    5. 性的禁欲†、‡。 WOCBPには妊娠検査と避妊が必要である。 閉経後または永久的に不妊の女性には、妊娠検査と避妊は不要である。

    閉経状態は、他の医学的原因がない状態で12ヶ月間月経がないことと定義される。 ホルモン避妊法またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経期範囲の高FSH値を使用して閉経状態を確認することができる。 ただし、12ヶ月の無月経がない場合、単一のFSH測定では閉経状態の発生を判断するには不十分である。 上記の定義はCTFGガイダンスに準拠する。

    †性的禁欲は、研究薬に関連するリスク期間全体を通じて異性間性交を控えることと定義される場合にのみ、効果的な方法と見なされる。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間および被験者の好ましい通常の生活様式に関連して評価される必要がある。

    ‡周期的禁欲（カレンダー法、症状温熱法、排卵後法）、膣外射精、殺精子剤のみ、およびLAMは受容可能な避妊方法ではない。 女性用コンドームと男性用コンドームは併用すべきではない。

23. 間質性肺疾患の証拠、間質性肺疾患の既往、または活動性非感染性肺炎