Cemiplimab med Fianlimab til Resekabel Non-Metastatisk Tyktarmskræft (NACho)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk og/eller cytologisk dokumenteret adenokarcinom i tyktarmen
2. Svulsttest, der indikerer intakt mismatch-reparation og/eller mikrosatellit-stabil (pMMR/MSS)
3. Ingen tegn på målbar metastatisk sygdom (ifølge RECIST v1.1-kriterier) baseret på CT af brystkasse, abdomen og pelvis
4. T4N0 eller stadium III tyktarmskræft ifølge baseline CT-billeder (se bilag E for billedvejledning)
5. Kandidat til kirurgisk resektion med kurativ hensigt
6. Alder ≥ 18 år
7. ECOG Performance Score på 0 eller 1

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion dokumenteret ved:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.500/µL
   2. Thrombocytter ≥ 100.000/µL
   3. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Tilstrækkelig nyrefunktion dokumenteret ved enten beregnet CrCL ≥ 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault formlen eller serumkreatinin <1,5x øvre normalgrænse (ULN)

10. Tilstrækkelig leverfunktion dokumenteret ved:

    1. Total serum bilirubin < 1,5 x ULN medmindre konjugeret bilirubin ≤ ULN (konjugeret bilirubin skal kun testes, hvis total bilirubin overstiger ULN)
    2. Aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Alkalisk fosfatase ≤ 3 x ULN
11. Evne til at gennemgå koloskopi med biopsier efter registrering for at opnå studierelateret væv. Bemærk: Hvis koloskopi og/eller biopsier ikke er mulige, vil forsøgspersonen blive ekskluderet.

12. Kvinder i den fertile alder (WOCBP) skal have et negativt serum (beta-hCG) ved screening.

    1. WOCBP defineres som kvinder, der er fertile fra menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.

       En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden anden medicinsk årsag. Et højt FSH-niveau i den postmenopausale rækkevidde kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormon erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenorré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at fastslå forekomsten af en postmenopausal tilstand. Ovenstående definitioner er i henhold til CTFG-vejledningen. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi.

    2. Mandlige studiedeltagere med WOCBP-partnere skal bruge kondomer under studiet og indtil 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin, medmindre de er vasektomerede eller praktiserer seksuel afholdenhed.
    3. Vasektomeret partner eller vasektomeret studiedeltager skal have modtaget medicinsk vurdering af kirurgiens succes.
    4. Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermal, post-ovulationsmetoder), udtrækning (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke bruges sammen.
13. WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) til formål assisteret reproduktion under hele forsøget og indtil 6 måneder efter sidste behandling
14. Alle mænd skal acceptere ikke at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter modtagelse af sidste terapidosis
15. Patienter eller deres juridiske repræsentanter skal være i stand til at læse, forstå og give informeret samtykke til at deltage i forsøget.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere behandling med immune checkpoint-inhibitorer rettet mod CTLA-4, PD-1 eller PD-L1, eller LAG3.
2. Tidligere kirurgi, kemoterapi, stråleterapi eller målrettet terapi for tyktarms- eller endetarmskræft.
3. Klinisk eller radiografisk evidens for tarmobstruktion eller perforation.
4. Efter hovedundersøgerens vurdering, enhver medicinsk tilstand (f.eks. signifikant gastrointestinal blødning, symptomatisk sygdom), der ville forhindre deltagelse i studieaktiviteter (f.eks. koloskopi, immunoterapi, kirurgi).
5. Ukontrolleret smerte relateret til primær tyktarmsmalignitet.
6. Stråleterapi til primært tumor før eller planlagt efter operation.
7. Gastrointestinal blødning, der kræver blodtransfusion inden for 30 dage fra screening.
8. Behandling med en anden undersøgelsesenhed eller studiemedicin eller deltagelse i et andet lægemiddelstudie inden for 30 dage fra screening. Andre undersøgelsesprocedure under deltagelse i dette studie er ekskluderede.
9. Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et af hjælpestofferne.
10. Myokarditis i anamnesen.
11. Troponin I TnI >2x institutionel ULN ved baseline. Patienter med TnI-niveauer mellem >1 til 2x ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤1x ULN. Hvis TnI-niveauer er >1 til 2x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en kardial evaluering og kan overvejes til behandling af undersøgeren baseret på medicinsk vurdering i patientens bedste interesse.
12. Samtidige sygdomme, herunder men ikke begrænset til aktive infektioner, ustabil angina pectoris, symptomatisk kardiovaskulær sygdom eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens.

13. Ukontrolleret infektion, herunder HIV, HBV eller HCV; eller diagnose af immundefekt, der er relateret til eller resulterer i kronisk infektion.

    1. Patienter med kendt HIV, der har kontrolleret infektion (ikke påviselig viral load og CD4-tal over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviral regime) er tilladt. For patienter med kontrolleret HIV-infektion udføres monitorering efter lokale standarder.
    2. Patienter med kendt hepatitis B (HepBsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B-virus DNA PCR under detektionsgrænsen OG modtager antiviral terapi for hepatitis B) er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV DNA efter lokale standarder og skal forblive på antiviral terapi i mindst 6 måneder ud over sidste dosis af undersøgelsesstudielægemiddel.
    3. Patienter, der er kendt hepatitis C-virus antistof positive (HCV Ab+), der har kontrolleret infektion (ikke påviselig HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en succesfuld tidligere kursus af anti-HCV-terapi) er tilladt.
    4. Patienter med HIV eller hepatitis skal vurderes af en kvalificeret specialist (f.eks. infektionsmedicinsk eller hepatolog), der håndterer denne sygdom før og regelmæssigt gennem hele deres deltagelse i forsøget
14. Crohns sygdom, ulcerøs kolitis eller inflammatorisk tarmsygdom i anamnesen.
15. Igangværende eller nylig (inden for 2 år) evidens for en autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling med immundæmpende midler. Følgende er ikke ekskluderende: vitiligo, barndomsastma, der er forsvundet, residual hypotyreose, der kun kræver hormon erstatning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.

16. Er på kronisk systemisk steroider (>10 mg/dag af prednison eller ækvivalent).

    1. Fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi ved doser >10 mg/dag af prednison eller ækvivalent for binyre- eller hypofyseinsufficiens og i fravær af aktiv autoimmun sygdom er tilladt.
    2. Deltagere med en tilstand (f.eks. astma eller KOL), der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner, kan deltage.
    3. Deltagere, der bruger topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption), kan deltage.
    4. Korte kurser af kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller studiemedicin-relaterede standard præmedicineringer er tilladt.
17. Allogen organtransplantation i anamnesen, inklusive allogen stamcelletransplantation.
18. Modtaget levende vaccine inden for 30 dage fra planlagt start af studiemedicin. Hvis en patient agter at modtage en COVID-19-vaccine før start af studiemedicin, bør deltagelse i studiet udskydes mindst 1 uge efter enhver COVID-19-vaccination. Under behandlingsperioden anbefales det at udsætte COVID-19-vaccination, indtil patienter modtager og tolererer en stabil dosis af studiemedicin. En vaccinedosis bør ikke være mindre end 48 timer før eller efter dosering af studiemedicin.
19. Historie eller nuværende evidens for signifikant (CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. cellulitis, pneumoni, septikæmi), der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for to uger før første dosis af forsøgsmedicin.

20. Forsøgspersoner med enhver tidligere ubehandlet eller samtidig kræft, der er forskellig i primært sted eller histologi fra tyktarm, undtagen behandlet cervikal cancer in-situ, behandlet ikke-metastatisk hudkræft, behandlet prostatakræft eller behandlet overfladisk blæretumor.

    Bemærk: Forsøgspersoner, der overlever en kræft, der blev kurativt behandlet og uden tegn på sygdom eller biokemisk recidiv (ikke påviselig PSA for prostatakræft) i 2 eller flere år før registrering, er tilladt. Alle kræftbehandlinger skal være afsluttet mindst 2 år før registrering.

21. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer, eller planlægger at blive gravide under studiemedicin eller indtil 6 måneder efter dosis af studiemedicin.

22. Kvinder i den fertile alder (WOCBP), der ikke er villige til at praktisere højeffektiv prævention før initial dosis/start af første behandling, under studiet og i mindst 6 måneder efter sidste dosis. Højeffektive præventionsmetoder inkluderer:

    1. Stabil brug af kombineret (østrogen og progestogen indeholdende) hormonprævention (oral, intravaginal, transdermal) eller kun progestogen hormonprævention (oral, injicerbar, implanterbar) associeret med hæmning af ægløsning påbegyndt 2 eller flere menstruationscykler før screening;
    2. Spiral; intrauterint hormonfrigivende system;
    3. Bilateral tubaokklusion/ligatur;
    4. Vasektomeret partner (forudsat at den mandlige vasektomerede partner er den eneste seksuelle partner af WOCBP-studiedeltageren og at den vasektomerede partner har opnået medicinsk vurdering af kirurgiens succes for proceduren); og/eller
    5. Seksuel afholdenhed†, ‡. Graviditetstest og prævention er påkrævet for WOCBP. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder, der er postmenopausale eller permanente sterile.

    En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden anden medicinsk årsag. Et højt FSH-niveau i den postmenopausale rækkevidde kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormon erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenorré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at fastslå forekomsten af en postmenopausal tilstand. Ovenstående definitioner er i henhold til CTFG-vejledningen.

    †Seksuel afholdenhed anses for en højeffektiv metode kun, hvis den defineres som afholdenhed fra heteroseksuel samleje under hele den risikoperiode, der er forbundet med studiemedicinen. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af den kliniske undersøgelse og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil.

    ‡Periodisk afholdenhed (kalender, symptotermal, post-ovulationsmetoder), udtrækning (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke bruges sammen.

23. Evidens for interstitiel lungesygdom, historie for interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.