Cemiplimab con Fianlimab per il Carcinoma del Colon Resecabile Non Metastatico (NACho)

Criteri di inclusione:

1. Adenocarcinoma del colon documentato istologicamente e/o citologicamente
2. Test tumorale che indica riparazione della mancata corrispondenza efficiente e/o stabilità dei microsatelliti (pMMR/MSS)
3. Nessuna evidenza di malattia metastatica a distanza misurabile (secondo i criteri RECIST v1.1) basata su TC di torace, addome e pelvi
4. Cancro del colon T4N0 o stadio III secondo le immagini TC basali (vedere Appendice E per le linee guida di imaging)
5. Candidato alla resezione chirurgica con intento curativo
6. Età ≥ 18 anni
7. Punteggio di performance ECOG 0 o 1

8. Funzione midollare adeguata come evidenziato da:

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL
   2. Piastrine ≥ 100.000/µL
   3. Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Funzione renale adeguata come evidenziato da CrCL calcolato ≥ 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica <1,5x limite superiore del normale (ULN)

10. Funzione epatica adeguata come evidenziato da:

    1. Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN a meno che la bilirubina coniugata ≤ ULN (la bilirubina coniugata deve essere testata solo se la bilirubina totale supera ULN)
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Fosfatasi alcalina ≤ 3 x ULN
11. Capacità di sottoporsi a colonscopia con biopsie dopo la registrazione per ottenere tessuto specifico per lo studio.
    Nota: se la colonscopia e/o le biopsie non sono possibili, il soggetto sarà escluso.

12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un siero negativo (beta-hCG) allo screening.

    1. Le WOCBP sono definite come donne fertili dal menarca fino a quando non diventano postmenopausali, a meno che non siano permanentemente sterili.
       I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale.

       Lo stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
       Un livello elevato di FSH nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva.
       Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente per determinare l'insorgenza di uno stato postmenopausale.
       Le definizioni sopra riportate sono secondo le linee guida CTFG.
       Il test di gravidanza e la contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata.

    2. I partecipanti maschi allo studio con partner WOCBP devono utilizzare il preservativo durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio a meno che non siano vasectomizzati o pratichino l'astinenza sessuale.
    3. Il partner vasectomizzato o il partecipante allo studio vasectomizzato devono aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.
    4. L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione), il coito interrotto, gli spermicidi soli e il LAM non sono metodi contraccettivi accettabili.
       Il preservativo femminile e quello maschile non devono essere utilizzati insieme.
13. Le WOCBP devono accettare di non donare ovociti (ova, oociti) a scopo di procreazione medicalmente assistita durante l'intera sperimentazione e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento
14. Tutti gli uomini devono accettare di non donare sperma durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di terapia
15. I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di leggere, comprendere e fornire il consenso informato per partecipare alla sperimentazione.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari mirati a CTLA-4, PD-1 o PD-L1, o LAG3.
2. Qualsiasi precedente intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia o terapia mirata per cancro del colon o del retto.
3. Evidenza clinica o radiografica di ostruzione o perforazione intestinale.
4. Secondo il parere del Principal Investigator, qualsiasi condizione medica (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale significativo, malattia sintomatica) che preclude la partecipazione alle attività di studio (ad esempio, colonscopia, immunoterapia, chirurgia).
5. Dolore non controllato correlato alla neoplasia maligna primaria del colon.
6. Radioterapia al tumore primario prima o pianificata dopo l'intervento chirurgico.
7. Sanguinamento gastrointestinale che richiede trasfusione di sangue entro 30 giorni dallo screening.
8. Trattamento con un altro dispositivo sperimentale o farmaco in studio o partecipazione a un altro studio farmacologico entro 30 giorni dallo screening.
   Sono escluse altre procedure sperimentali durante la partecipazione a questo studio.
9. Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
10. Storia di miocardite.
11. Troponina I TnI >2x ULN istituzionale al basale.
    Sono consentiti pazienti con livelli di TnI tra >1 e 2x ULN se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤1x ULN.
    Se i livelli di TnI sono >1 a 2x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca e può essere considerato per il trattamento dallo sperimentatore in base al giudizio medico nell'interesse del paziente.
12. Malattie intercorrenti, inclusi ma non limitati a infezioni attive, angina pectoris instabile, malattie cardiovascolari sintomatiche o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.

13. Infezione non controllata, inclusi HIV, HBV o HCV; o diagnosi di immunodeficienza correlata o risultante in infezione cronica.

    1. Sono consentiti pazienti con HIV noto che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile e conta CD4 superiore a 350 spontaneamente o con un regime antivirale stabile).
       Per i pazienti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio sarà eseguito secondo gli standard locali.
    2. Sono consentiti pazienti con epatite B nota (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR del DNA del virus dell'epatite B sierica al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono terapia antivirale per l'epatite B).
       I pazienti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV secondo gli standard locali e devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco in studio sperimentale.
    3. Sono consentiti pazienti che sono noti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo).
    4. I pazienti con HIV o epatite devono essere valutati da uno specialista qualificato (ad esempio, malattie infettive o epatologo) che gestisce questa malattia prima e regolarmente durante la loro partecipazione alla sperimentazione
14. Storia di malattia di Crohn, colite ulcerosa o malattia infiammatoria intestinale.
15. Evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico con agenti immunosoppressori.
    Le seguenti non sono esclusive: vitiligine, asma infantile che si è risolta, ipotiroidismo residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico.

16. Assume steroidi sistemici cronici (>10 mg/giorno di prednisone o equivalente).

    1. È consentita la terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva a dosi >10 mg/giorno di prednisone o equivalente per insufficienza surrenalica o ipofisaria e in assenza di malattia autoimmune attiva.
    2. Possono partecipare i partecipanti con una condizione (ad esempio, asma o BPCO) che richiede l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalati o iniezioni locali di corticosteroidi.
    3. Possono partecipare i partecipanti che utilizzano corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo).
    4. Sono consentiti brevi cicli di corticosteroidi per profilassi (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o premedicazioni standard correlate al trattamento in studio.
17. Storia di trapianto di organo allogenico, incluso trapianto di cellule staminali allogeniche.
18. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data prevista di inizio del farmaco in studio.
    Se un paziente intende ricevere un vaccino COVID-19 prima dell'inizio del farmaco in studio, la partecipazione allo studio dovrebbe essere ritardata di almeno 1 settimana dopo qualsiasi vaccinazione COVID-19.
    Durante il periodo di trattamento, si raccomanda di ritardare la vaccinazione COVID-19 fino a quando i pazienti non stanno ricevendo e tollerando una dose stabile del farmaco in studio.
    Una dose di vaccino non dovrebbe essere somministrata meno di 48 ore prima o dopo la somministrazione del farmaco in studio.
19. Storia o evidenza attuale di infezione locale o sistemica significativa (grado CTCAE ≥2) (ad esempio, cellulite, polmonite, setticemia) che richiede trattamento antibiotico sistemico entro due settimane prima della prima dose del farmaco in sperimentazione.

20. Soggetti con qualsiasi cancro precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto per sede primaria o istologia dal colon, eccetto cancro cervicale in-situ trattato, cancro della pelle non metastatico trattato, cancro alla prostata trattato o tumore vescicale superficiale trattato.

    Nota: Sono consentiti soggetti sopravvissuti a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia o recidiva biochimica (PSA non rilevabile per il cancro alla prostata) per 2 o più anni prima della registrazione.
    Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 2 anni prima della registrazione.

21. Soggetti di sesso femminile che sono in gravidanza o allattano, o che pianificano una gravidanza durante il trattamento dello studio o fino a 6 mesi dopo la dose dei farmaci in studio.

22. Donne in età fertile (WOCBP) che non sono disposte a praticare una contraccezione altamente efficace prima della dose iniziale/inizio del primo trattamento, durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.
    Le misure contraccettive altamente efficaci includono:

    1. Uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale solo con progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più cicli mestruali prima dello screening;
    2. Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino a rilascio ormonale;
    3. Occlusione/legatura tubarica bilaterale;
    4. Partner vasectomizzato (a condizione che il partner maschile vasectomizzato sia l'unico partner sessuale della partecipante allo studio WOCBP e che il partner vasectomizzato abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico per la procedura); e/o
    5. Astinenza sessuale†, ‡.
       Il test di gravidanza e la contraccezione sono richiesti per le WOCBP.
       Il test di gravidanza e la contraccezione non sono richiesti per le donne in postmenopausa o permanentemente sterili.

    Lo stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
    Un livello elevato di FSH nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva.
    Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente per determinare l'insorgenza di uno stato postmenopausale.
    Le definizioni sopra riportate sono secondo le linee guida CTFG.

    †L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci in studio.
    L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

    ‡L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione), il coito interrotto, gli spermicidi soli e il LAM non sono metodi contraccettivi accettabili.
    Il preservativo femminile e quello maschile non devono essere utilizzati insieme.

23. Evidenza di malattia polmonare interstiziale, storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.