Cemiplimab Fianlimabbal reszekálható nem metastatikus vastagbélrák esetén (NACho)

Beavatási kritériumok:

1. Hisztológiailag és/vagy citológiailag igazolt vastagbél-adenocarcinoma
2. Tumorvizsgálat, amely megfelelő mismatch javítási rendszert (pMMR) és/vagy mikroszatellita stabil (MSS) állapotot mutat
3. Mérhető távoli áttéti betegség hiánya (RECIST v1.1 kritériumok szerint) mellkas, has és medence CT alapján
4. T4N0 vagy III. stádiumú vastagbélrák a kiindulási CT felvétel szerint (lásd a képalkotási irányelveket az E függelékben)
5. Műtéti eltávolításra alkalmas beteg gyógyító szándékkal
6. Életkor ≥ 18 év
7. ECOG teljesítmény állapot 0 vagy 1

8. Megfelelő csontvelő-funkció, melyet a következők igazolnak:

   1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,500/µL
   2. Vérlemezkék ≥ 100,000/µL
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Megfelelő vesefunkció, melyet a számított CrCL ≥ 50 mL/perc (Cockcroft-Gault formula szerint) vagy szerum kreatinin <1,5x felső normál határ (ULN) igazol

10. Megfelelő májfunkció, melyet a következők igazolnak:

    1. Teljes szerum bilirubin < 1,5 x ULN, kivéve ha a konjugált bilirubin ≤ ULN (a konjugált bilirubin vizsgálata csak akkor szükséges, ha a teljes bilirubin meghaladja az ULN-t)
    2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Lúgos foszfatáz ≤ 3 x ULN
11. Képes vastagbéltükrözésre és biopsziákra a regisztráció után a vizsgálati szövetek begyűjtéséhez.
    Megjegyzés: Ha a vastagbéltükrözés és/vagy biopsziák nem végezhetők el, a résztvevő kizárásra kerül.

12. A gyermekvállalásra képes nőknek (WOCBP) negatív szerum (béta-hCG) tesztet kell mutatniuk a szűrés során.

    1. WOCBP-ként definiáljuk azokat a nőket, akik termékenyek a menarchét követően a menopauzáig, kivéve ha állandó sterilizáción estek át.
       Állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a hiszterectomia, kétoldali salpingectomia és kétoldali oophorectomia.

       Posztmenopausális állapotnak minősül, ha 12 hónapig nem volt menstruáció alternatív orvosi ok nélkül.
       Magas FSH szint a posztmenopausális tartományban használható a posztmenopausális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló kezelést.
       Azonban 12 hónapos amenorrhea hiányában egyetlen FSH mérés nem elegendő a posztmenopausális állapot megállapításához.
       A fenti meghatározások a CTFG irányelvei szerint érvényesek.
       Terhességi tesztelés és fogamzásgátlás nem szükséges dokumentált hiszterectomián átesett nőknél.

    2. WOCBP partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek kondomot kell használniuk a vizsgálat alatt és a kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig, kivéve ha vazectomizáltak vagy szexuális absztinenciát gyakorolnak.
    3. Vazectomizált partner vagy vazectomizált résztvevő esetén orvosi igazolás szükséges a műtét sikeréről.
    4. Periódusos megvonás (naptári, szimptotermális, ovuláció utáni módszerek), coitus interruptus, csak spermicidek és LAM nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.
       Női kondom és férfi kondom ne használják együtt.
13. WOCBP-knek bele kell egyezniük, hogy nem adnak petesejteket (ova, oocyta) asszisztált reprodukció céljából a teljes vizsgálat alatt és a kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig
14. Minden férfinak bele kell egyeznie, hogy nem ad spermiumot a vizsgálat alatt és a kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig
15. A betegeknek vagy törvényes képviselőiknek képesnek kell lenniük olvasni, megérteni és tájékozott hozzájárulást adni a vizsgálatban való részvételhez.

Kizárási kritériumok:

1. Bármely korábbi kezelés immun checkpoint gátlókkal, amelyek CTLA-4, PD-1 vagy PD-L1, vagy LAG3 ellen irányulnak.
2. Bármely korábbi sebészeti beavatkozás, kemoterápia, sugárterápia vagy célzott terápia vastag- vagy végbélrák esetén.
3. Klinikai vagy radiográfiás bizonyíték bélobstrukcióra vagy perforációra.
4. A fővizsgáló véleménye szerint bármilyen egészségügyi állapot (pl. jelentős gasztrointesztinális vérzés, tünetes betegség), amely akadályozná a részvételt a vizsgálati tevékenységekben (pl. vastagbéltükrözés, immunterápia, műtét).
5. Nem kontrollált fájdalom a primer vastagbél malignitással kapcsolatban.
6. Sugárkezelés a primer tumorra a műtét előtt vagy tervezett módon a műtét után.
7. Gasztrointesztinális vérzés, amely vérátömlesztést igényelt a szűrés előtti 30 napban.
8. Kezelés más vizsgálati eszközzel vagy vizsgálati gyógyszerrel, vagy részvétel más gyógyszer-vizsgálatban a szűrés előtti 30 napban.
   Egyéb vizsgálati eljárások e vizsgálatban való részvétel alatt kizártak.
9. Ismert túlérzékenység a hatóanyagokra vagy bármely kiegészítő anyagra.
10. Myocarditis anamnézise.
11. Bázisvonalon mért Troponin I (TnI) >2x intézményi ULN.
    Betegek 1-2x ULN közötti TnI szinttel megengedettek, ha az ismételt szintek 24 órán belül ≤1x ULN.
    Ha a TnI szintek 24 órán belül >1-2x ULN között vannak, a résztvevő szívértékelésen mehet keresztül, és a kezelőorvos a beteg legjobb érdekeiben hozott orvosi megítélése alapján mérlegelheti a kezelést.
12. Egyidejű betegségek, ideértve de nem kizárólagosan aktív fertőzéseket, instabil angina pectorist, tünetes cardiovascularis betegséget vagy tünetes congestív szívbetegséget.

13. Nem kontrollált fertőzés, ideértve HIV, HBV vagy HCV; vagy immunhiány diagnózis, amely kapcsolódik vagy krónikus fertőzéshez vezet.

    1. Engedélyezettek az ismert HIV-fertőzött betegek kontrollált fertőzéssel (észlelhetetlen vírusterhelés és CD4 szám 350 felett spontán vagy stabil antivirális terápián).
       Kontrollált HIV-fertőzéssel rendelkező betegeknél a monitorozást helyi szabványok szerint kell végezni.
    2. Engedélyezettek az ismert hepatitis B (HepBsAg+) betegek kontrollált fertőzéssel (szerum hepatitis B vírus DNS PCR, amely a detektálási határ alatt van ÉS hepatitis B elleni antivirális terápiát kapnak).
       Kontrollált fertőzéssel rendelkező betegeknek periódusos HBV DNS monitorozáson kell átesniük helyi szabványok szerint, és antivirális terápián kell maradniuk legalább 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.
    3. Engedélyezettek az ismert hepatitis C vírus antitest pozitív (HCV Ab+) betegek kontrollált fertőzéssel (észlelhetetlen HCV RNS PCR által spontán vagy sikeres korábbi anti-HCV kezelés válaszában).
    4. HIV vagy hepatitis-szel rendelkező betegeket képzett szakorvosnak (pl. fertőző betegségek specialistájának vagy hepatológusnak) kell értékelnie, aki kezeli ezt a betegséget a részvétel előtt és rendszeresen a vizsgálati időszak alatt.
14. Crohn-betegség, colitis ulcerosa vagy gyulladásos bélbetegség anamnézise.
15. Folyamatban lévő vagy közelmúltbeli (2 éven belül) autoimmun betegség bizonyítéka, amely szisztémás immunszuppresszív kezelést igényelt.
    Nem kizáró okok: vitiligo, gyermekkori asztma, amely feloldódott, maradék hypothyreosis, amely csak hormonpótlást igényel, psoriasis, amely nem igényel szisztémás kezelést.

16. Krónikus szisztémás szteroid kezelésen van (>10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens).

    1. Engedélyezett a fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia >10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens dózisban mellékvese- vagy agyalapi mirigy elégtelenség esetén és aktív autoimmun betegség hiányában.
    2. Részt vehetnek olyan résztvevők, akiknek állapota (pl. asztma vagy COPD) időszakos bronchodilatátor, inhalált kortikoszteroid vagy lokális kortikoszteroid injekciók használatát igényli.
    3. Részt vehetnek topikális, szemészeti, intra-articularis vagy intranasalis kortikoszteroidokat (minimális szisztémás felszívódással) használó résztvevők.
    4. Engedélyezettek a kortikoszteroidok rövid kurzusai profilaxis céljából (pl. kontraszt anyag allergia) vagy a vizsgálati kezeléshez kapcsolódó szabványos premedikációk.
17. Allogén szervtransplantáció anamnézise, ideértve az allogén őssejt-transzplantációt.
18. Élő oltóanyagot kapott a vizsgálati gyógyszer tervezett kezdete előtti 30 napban.
    Ha egy beteg COVID-19 oltást kíván kapni a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt, a vizsgálatban való részvételt legalább 1 héttel el kell halasztani bármely COVID-19 oltás után.
    A kezelési időszak alatt ajánlott a COVID-19 oltás elhalasztása, amíg a betegek stabil dózisú vizsgálati gyógyszert kapnak és jól tolerálják.
    Egy oltási adag ne legyen kevesebb mint 48 órával a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt vagy után.
19. Jelentős (CTCAE fokozat ≥2) lokális vagy szisztémás fertőzés (pl. cellulitis, pneumonia, septicemia) anamnézise vagy jelenlegi bizonyítéka, amely szisztémás antibiotikum kezelést igényelt a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti két héten belül.

20. Résztvevők bármely korábban kezeletlen vagy egyidejű rákkal, amely elsődleges helye vagy hisztológiája alapján különbözik a vastagbélráktól, kivéve kezelt méhnyakrák in-situ, kezelt nem-metasztatikus bőrrák, kezelt prosztatarák vagy kezelt felszíni hólyag tumor.

    Megjegyzés: Engedélyezettek azok a résztvevők, akik gyógyító kezelésen estek át és betegségmentesek vagy biokémiai relapszus (észlelhetetlen PSA prosztatarák esetén) nélkül voltak 2 vagy több évig a regisztráció előtt.
    Minden rákezelésnek legalább 2 évvel a regisztráció előtt be kell fejeződnie.

21. Terhes vagy szoptató női résztvevők, vagy akik terveznek terhességet a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati gyógyszerek adagját követő 6 hónapig.

22. Gyermekvállalásra képes nők (WOCBP), akik nem hajlandók kiemelten hatékony fogamzásgátlást gyakorolni az első kezelés kezdete előtt, a vizsgálat alatt és legalább 6 hónapig az utolsó adag után.
    Kiemelten hatékony fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak:

    1. Kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) hormonális fogamzásgátlás (orális, intravaginális, transzdermális) vagy csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás (orális, injectable, implantábilis) stabil használata ovuláció gátlással, amely a szűrés előtt 2 vagy több menstruációs ciklussal kezdődött;
    2. Intrauterin eszköz; intrauterin hormont kibocsátó rendszer;
    3. Kétoldali tuba okklúzió/ligatio;
    4. Vazectomizált partner (feltéve, hogy a férfi vazectomizált partner a WOCBP résztvevő egyetlen szexuális partnere, és a vazectomizált partner orvosi igazolást szerezett a műtét sikeréről); és/vagy
    5. Szexuális absztinencia†, ‡.
       Terhességi tesztelés és fogamzásgátlás szükséges WOCBP-k számára.
       Terhességi tesztelés és fogamzásgátlás nem szükséges posztmenopausális vagy állandóan steril nők számára.

    Posztmenopausális állapotnak minősül, ha 12 hónapig nem volt menstruáció alternatív orvosi ok nélkül.
    Magas FSH szint a posztmenopausális tartományban használható a posztmenopausális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló kezelést.
    Azonban 12 hónapos amenorrhea hiányában egyetlen FSH mérés nem elegendő a posztmenopausális állapot megállapításához.
    A fenti meghatározások a CTFG irányelvei szerint érvényesek.

    †A szexuális absztinenciát csak akkor tekintjük kiemelten hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodást definiálja a vizsgálati gyógyszerekkel kapcsolatos kockázati időszak teljes tartama alatt.
    A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához és a résztvevő preferált és szokásos életmódjához kell viszonyítani.

    ‡Periódusos megvonás (naptári, szimptotermális, ovuláció utáni módszerek), coitus interruptus, csak spermicidek és LAM nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.
    Női kondom és férfi kondom ne használják együtt.

23. Intersticiális tüdőbetegség bizonyítéka, intersticiális tüdőbetegség anamnézise, vagy aktív, nem fertőző eredetű pneumonitis.