Cemiplimab med Fianlimab for resektabel ikke-metastaserende tykktarmskreft (NACho)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk og/eller cytologisk dokumentert adenokarcinom i tykktarmen
2. Svulsttesting som indikerer kompetent mismatch-reparasjon og/eller mikrosatellitt-stabil (pMMR/MSS)
3. Ingen tegn til målbar metastatisk sykdom på avstand (i henhold til RECIST v1.1-kriterier) basert på CT av brystkasse, abdomen og bekken
4. T4N0 eller stadium III tykktarmskreft i henhold til baseline CT-bildediagnostikk (se vedlegg E for bildeveiledning)
5. Kandidat for kirurgisk reseksjon med kurativ hensikt
6. Alder ≥ 18 år
7. ECOG ytelsesscore på 0 eller 1

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon dokumentert ved:

   1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1 500/µL
   2. Blodplater ≥ 100 000/µL
   3. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon dokumentert ved enten beregnet CrCL ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller serumkreatinin < 1,5x øvre normalgrense (ULN)

10. Tilstrekkelig leverfunksjon dokumentert ved:

    1. Totalt serum bilirubin < 1,5 x ULN med mindre konjugert bilirubin ≤ ULN (konjugert bilirubin trenger kun å testes hvis totalt bilirubin overstiger ULN)
    2. Aspartat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Alkalis fosfatase ≤ 3 x ULN
11. Evne til å gjennomgå koloskopi med biopsier etter registrering for å innhente studierelatert vev.
    Merk: Hvis koloskopi og/eller biopsier ikke er mulig, vil subjektet bli ekskludert.

12. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må ha negativt serum (beta-hCG) ved screening.

    1. WOCBP defineres som kvinner som er fertile fra menarke til de blir postmenopausale, med mindre de er permanent sterile.
       Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

       En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruasjon i 12 måneder uten annen medisinsk årsak.
       Et høyt FSH-nivå i postmenopausalt område kan brukes til å bekrefte postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi.
       Men i fravær av 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å fastslå forekomst av postmenopausal tilstand.
       Ovenstående definisjoner er i henhold til CTFG-veiledningen.
       Svangerskapstesting og prevensjon kreves ikke for kvinner med dokumentert hysterektomi.

    2. Mannlige studiedeltakere med WOCBP-partnere må bruke kondom under studien og inntil 6 måneder etter siste dose av studibehandling med mindre de er vasektomerte eller praktiserer seksuell avholdenhet.
    3. Vasektomert partner eller vasektomert studiedeltaker må ha mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess.
    4. Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermal, post-ovulasjonsmetoder), uttrekning (coitus interruptus), kun spermiedrepende midler og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
       Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.
13. WOCBP må samtykke i ikke å donere egg (ovarer, oocytter) til assistert reproduksjon under hele studien og inntil 6 måneder etter siste behandling
14. Alle menn må samtykke i ikke å donere sæd under studien og i 6 måneder etter mottatt siste terapidose
15. Pasienter eller deres juridiske representanter må kunne lese, forstå og gi informert samtykke til å delta i studien.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere behandling med immun-sjekkpunkthemmere rettet mot CTLA-4, PD-1 eller PD-L1, eller LAG3.
2. Tidligere kirurgi, kjemoterapi, stråleterapi eller målrettet terapi for tykktarms- eller endetarmskreft.
3. Klinisk eller radiologisk evidens for tarmobstruksjon eller perforasjon.
4. I hovedforskerens vurdering, enhver medisinsk tilstand (f.eks. signifikant gastrointestinal blødning, symptomatisk sykdom) som ville utelukke deltakelse i studieaktiviteter (f.eks. koloskopi, immunterapi, kirurgi).
5. Ukontrollert smerte relatert til primær tykttarmmalignitet.
6. Stråleterapi til primærsvulst før eller planlagt etter kirurgi.
7. Gastrointestinal blødning som krever blodoverføring innen 30 dager før screening.
8. Behandling med annet eksperimentelt utstyr eller studiemedikament eller deltakelse i annen legemiddelstudie innen 30 dager før screening.
   Andre eksperimentelle prosedyrer under deltakelse i denne studien er ekskludert.
9. Kjent overfølsomhet for de aktive substansene eller noe av hjelpestoffene.
10. Historie med myokarditt.
11. Troponin I TnI > 2x institusjonell ULN ved baseline.
    Pasienter med TnI-nivåer mellom > 1 til 2x ULN tillates hvis repetert nivå innen 24 timer er ≤ 1x ULN.
    Hvis TnI-nivåer er > 1 til 2x ULN innen 24 timer, kan subjektet gjennomgå hjerteevaluering og kan vurderes for behandling av forskeren basert på medisinsk skjønn i pasientens beste interesse.
12. Samtidige sykdommer, inkludert men ikke begrenset til aktive infeksjoner, ustabil angina pectoris, symptomatisk kardiovaskulær sykdom eller symptomatisk kongestiv hjerteinsuffisiens.

13. Ukontrollert infeksjon, inkludert HIV, HBV eller HCV; eller diagnose med immunsvikt som er relatert til eller resulterer i kronisk infeksjon.

    1. Pasienter med kjent HIV som har kontrollert infeksjon (ikke påvisbar viral last og CD4-antall over 350 enten spontant eller på stabil antiviralt regime) tillates.
       For pasienter med kontrollert HIV-infeksjon vil overvåking utføres i henhold til lokale standarder.
    2. Pasienter med kjent hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitis B virus DNA PCR under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral terapi for hepatitt B) tillates.
       Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV DNA i henhold til lokale standarder og må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder utover siste dose av studiemedikament.
    3. Pasienter som er kjent hepatitt C virus antistoff positive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (ikke påvisbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på vellykket tidligere kurs med anti-HCV-terapi) tillates.
    4. Pasienter med HIV eller hepatitt må vurderes av en kvalifisert spesialist (f.eks. infeksjonsmedisinsk eller hepatolog) som håndterer denne sykdommen før og regelmessig gjennom hele deltakelsesperioden i studien
14. Historie med Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller inflammatorisk tarmsykdom.
15. Pågående eller nylig (innen 2 år) evidens for autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling med immunsuppressive midler.
    Følgende er ikke ekskluderende: vitiligo, barneastma som har opphørt, residual hypotyreose som kun krever hormonerstattelse, psoriasis som ikke krever systemisk behandling.

16. Bruker kronisk systemiske steroider (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent).

    1. Fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi med doser > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent for binyre- eller hypofiseinsuffisiens og i fravær av aktiv autoimmun sykdom tillates.
    2. Deltakere med en tilstand (f.eks. astma eller KOLS) som krever intermitterende bruk av bronkodilatorer, inhalerte steroider eller lokale kortikosteroid injeksjoner kan delta.
    3. Deltakere som bruker topikale, okulære, intraartikulære eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan delta.
    4. Korte kurser med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller standard premedisinering relatert til studibehandling tillates.
17. Historie med allogen organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
18. Mottatt levende vaksine innen 30 dager av planlagt start av studiemedikament.
    Hvis en pasient planlegger å motta COVID-19-vaksine før start av studiemedikament, bør deltakelse i studien utsettes minst 1 uke etter enhver COVID-19-vaksinasjon.
    Under behandlingsperioden anbefales det å utsette COVID-19-vaksinasjon inntil pasienter mottar og tolererer en stabil dose av studiemedikament.
    En vaksinedose bør ikke gis mindre enn 48 timer før eller etter dosering av studiemedikament.
19. Historie eller nåværende evidens for signifikant (CTCAE grad ≥ 2) lokal eller systemisk infeksjon (f.eks. cellulitt, lungebetennelse, sepsis) som krever systemisk antibiotikabehandling innen to uker før første dose av studiemedikament.

20. Subjekter med tidligere ubehandlet eller samtidig kreft som er distinkt i primært sted eller histologi fra tykktarm, unntatt behandlet cervikal cancer in-situ, behandlet ikke-metastatisk hudkreft, behandlet prostatakreft eller behandlet overfladisk blæresvulst.

    Merk: Subjekter som har overlevd kreft som ble kurativt behandlet og uten tegn til sykdom eller biokjemisk tilbakefall (ikke påvisbar PSA for prostatakreft) i 2 eller flere år før registrering tillates.
    All kreftbehandling må være fullført minst 2 år før registrering.

21. Kvinnelige subjekter som er gravide eller ammer, eller planlegger å bli gravide under studiebehandling eller inntil 6 måneder etter dose av studiemedikamenter.

22. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) som ikke er villige til å praktisere svært effektiv prevensjon før initial dose/start av første behandling, under studien og i minst 6 måneder etter siste dose.
    Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer:

    1. Stabil bruk av kombinert (østrogen- og progestogeninneholdende) hormonell prevensjon (oral, intravaginal, transdermal) eller kun progestogen hormonell prevensjon (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemming av eggløsning startet 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening;
    2. Intrauterinn spiral; intrauterint hormonavgivende system;
    3. Bilateral tubaokklusjon/ligatur;
    4. Vasektomert partner (forutsatt at den mannlige vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til WOCBP-studiedeltakeren og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess for inngrepet); og/eller
    5. Seksuell avholdenhet†, ‡.
       Svangerskapstesting og prevensjon kreves for WOCBP.
       Svangerskapstesting og prevensjon kreves ikke for kvinner som er postmenopausale eller permanente sterile.

    En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruasjon i 12 måneder uten annen medisinsk årsak.
    Et høyt FSH-nivå i postmenopausalt område kan brukes til å bekrefte postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi.
    Men i fravær av 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å fastslå forekomst av postmenopausal tilstand.
    Ovenstående definisjoner er i henhold til CTFG-veiledningen.

    †Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis definert som å avstå fra heteroseksuell samleie gjennom hele risikoperioden assosiert med studiemedikamentene.
    Påliteligheten til seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og subjektets foretrukne og vanlige livsstil.

    ‡Periodisk avholdenhet (kalender, symptotermal, post-ovulasjonsmetoder), uttrekning (coitus interruptus), kun spermiedrepende midler og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.

23. Evidens for interstitiell lungesykdom, historie med interstitiell lungesykdom, eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.