Cemiplimab com Fianlimab para Cancro do Cólon Ressecável Não Metastático (NACho)

Critérios de Inclusão:

1. Adenocarcinoma do cólon documentado histológica e/ou citologicamente
2. Teste tumoral indicando reparo de incompatibilidade proficiente e/ou microsatélite estável (pMMR/MSS)
3. Nenhuma evidência de doença metastática distante mensurável (de acordo com critérios RECIST v1.1) com base em TC do tórax, abdómen e pélvis
4. Cancro do cólon T4N0 ou estádio III de acordo com imagiologia de TC basal (ver Apêndice E para diretrizes de imagiologia)
5. Candidato a ressecção cirúrgica com intenção curativa
6. Idade ≥ 18 anos
7. ECOG Performance Score de 0 ou 1

8. Função medular adequada conforme evidenciado por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL
   2. Plaquetas ≥ 100.000/µL
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Função renal adequada conforme evidenciado por CrCL calculada ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica <1,5x limite superior do normal (ULN)

10. Função hepática adequada conforme evidenciado por:

    1. Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN, exceto se bilirrubina conjugada ≤ ULN (a bilirrubina conjugada só precisa de ser testada se a bilirrubina total exceder ULN)
    2. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Fosfatase alcalina ≤ 3 x ULN
11. Capacidade de realizar colonoscopia com biópsias após registo para obter tecido específico do estudo. Nota: Se colonoscopia e/ou biópsias não forem possíveis, o sujeito será excluído.

12. Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste sérico (beta-hCG) negativo no rastreio.

    1. WOCBP são definidas como mulheres férteis desde a menarca até à menopausa, a menos que permanentemente estéreis. Métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

       Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa. Um nível elevado de FSH na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não usam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

       No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopáusico. As definições acima são de acordo com a orientação do CTFG. Teste de gravidez e contraceção não são necessários para mulheres com histerectomia documentada.

    2. Participantes masculinos do estudo com parceiras WOCBP são obrigados a usar preservativos durante o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, a menos que sejam vasectomizados ou pratiquem abstinência sexual.
    3. Parceiro vasectomizado ou participante do estudo vasectomizado deve ter recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.
    4. Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmico, pós-ovulação), coito interrompido, espermicidas apenas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e masculino não devem ser usados em conjunto.
13. WOCBP devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o ensaio e até 6 meses após o último tratamento
14. Todos os homens devem concordar em não doar esperma durante o ensaio e durante 6 meses após receber a última dose da terapia
15. Pacientes ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, compreender e fornecer consentimento informado para participar no ensaio.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer tratamento anterior com inibidores de checkpoint imunológico direcionados a CTLA-4, PD-1 ou PD-L1, ou LAG3.
2. Qualquer cirurgia anterior, quimioterapia, radioterapia ou terapia direcionada para cancro do cólon ou reto.
3. Evidência clínica ou radiográfica de obstrução ou perfuração intestinal.
4. Na opinião do Investigador Principal, qualquer condição médica (por exemplo, hemorragia gastrointestinal significativa, doença sintomática) que impeça a participação em atividades do estudo (por exemplo, colonoscopia, imunoterapia, cirurgia).
5. Dor não controlada relacionada com a neoplasia maligna primária do cólon.
6. Radioterapia ao tumor primário antes ou planeada após a cirurgia.
7. Hemorragia gastrointestinal que requeira transfusão de sangue dentro de 30 dias do rastreio.
8. Tratamento com outro dispositivo ou medicamento experimental ou participação noutro estudo de medicamento dentro de 30 dias do rastreio. Outros procedimentos experimentais durante a participação neste estudo são excluídos.
9. Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
10. História de miocardite.
11. Troponina I TnI >2x ULN institucional no basal. Pacientes com níveis de TnI entre >1 a 2x ULN são permitidos se níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤1x ULN. Se os níveis de TnI forem >1 a 2x ULN dentro de 24 horas, o sujeito pode ser submetido a uma avaliação cardíaca e pode ser considerado para tratamento pelo investigador com base no julgamento médico no melhor interesse do paciente.
12. Doenças intercorrentes, incluindo mas não limitadas a infeções ativas, angina instável, doença cardiovascular sintomática ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática.

13. Infeção não controlada, incluindo VIH, VHB ou VHC; ou diagnóstico de imunodeficiência que esteja relacionado com ou resulte em infeção crónica.

    1. Pacientes com VIH conhecido que tenham infeção controlada (carga viral indetetável e contagem de CD4 acima de 350 espontaneamente ou num regime antiviral estável) são permitidos. Para pacientes com infeção por VIH controlada, a monitorização será realizada de acordo com os padrões locais.
    2. Pacientes com hepatite B conhecida (HepBsAg+) que tenham infeção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B sérico abaixo do limite de deteção E a receber terapia antiviral para hepatite B) são permitidos. Pacientes com infeções controladas devem realizar monitorização periódica do DNA do VHB de acordo com os padrões locais e devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo.
    3. Pacientes que são conhecidos como positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV Ab+) que tenham infeção controlada (RNA do VHC indetetável por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-VHC) são permitidos.
    4. Pacientes com VIH ou hepatite devem ser revistos por um especialista qualificado (por exemplo, doenças infeciosas ou hepatologista) que trata desta doença antes e regularmente durante a sua participação no ensaio
14. História de doença de Crohn, colite ulcerosa ou doença inflamatória intestinal.
15. Evidência atual ou recente (dentro de 2 anos) de uma doença autoimune que requeira tratamento sistémico com agentes imunossupressores. Os seguintes não são excludentes: vitiligo, asma infantil que tenha resolvido, hipotiroidismo residual que requeira apenas reposição hormonal, psoríase não requiring tratamento sistémico.

16. Está em corticoterapia sistémica crónica (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

    1. É permitida terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos em doses >10 mg/dia de prednisona ou equivalente para insuficiência adrenal ou hipofisária e na ausência de doença autoimune ativa.
    2. Participantes com uma condição (por exemplo, asma ou DPOC) que requeira uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inalados ou injeções locais de corticosteroides podem participar.
    3. Participantes usando corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares ou intranasais (com absorção sistémica mínima) podem participar.
    4. São permitidos cursos breves de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia ao contraste) ou pré-medicações padrão relacionadas com o tratamento do estudo.
17. História de transplante de órgão alogénico, incluindo transplante de células estaminais alogénico.
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planeado da medicação do estudo. Se um paciente pretender receber uma vacina COVID-19 antes do início do medicamento do estudo, a participação no estudo deve ser adiada pelo menos 1 semana após qualquer vacinação COVID-19. Durante o período de tratamento, é recomendado adiar a vacinação COVID-19 até os pacientes estarem a receber e a tolerar uma dose estável do medicamento do estudo. Uma dose da vacina não deve ser administrada menos de 48 horas antes ou após a dose do medicamento do estudo.
19. História ou evidência atual de infeção local ou sistémica significativa (grau CTCAE ≥2) (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) requiring tratamento antibiótico sistémico dentro de duas semanas antes da primeira dose da medicação do ensaio.

20. Sujeitos com qualquer cancro previamente não tratado ou concorrente que seja distinto no local primário ou histologia do cólon, exceto cancro cervical in-situ tratado, cancro de pele não metastático tratado, cancro da próstata tratado ou tumor superficial da bexiga tratado.

    Nota: São permitidos sujeitos que sobreviveram a um cancro que foi tratado curativamente e sem evidência de doença ou recidiva bioquímica (PSA indetetável para cancro da próstata) durante 2 ou mais anos antes do registo. Todos os tratamentos do cancro devem ser concluídos pelo menos 2 anos antes do registo.

21. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou planeando engravidar durante o tratamento do estudo ou até 6 meses após a dose dos medicamentos do estudo.

22. Mulheres em idade fértil (WOCBP) que não estejam dispostas a praticar contraceção altamente eficaz antes da dose inicial/início do primeiro tratamento, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem:

    1. Uso estável de contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contraceção hormonal apenas com progestogénio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes do rastreio;
    2. Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino libertador de hormonas;
    3. Oclusão/ligação tubária bilateral;
    4. Parceiro vasectomizado (desde que o parceiro masculino vasectomizado seja o único parceiro sexual da participante do estudo WOCBP e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica do sucesso cirúrgico do procedimento); e/ou
    5. Abstinência sexual†, ‡. Teste de gravidez e contraceção são necessários para WOCBP. Teste de gravidez e contraceção não são necessários para mulheres que estejam na pós-menopausa ou permanentemente estéreis.

    Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem causa médica alternativa. Um nível elevado de FSH na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não usam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

    No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopáusico. As definições acima são de acordo com a orientação do CTFG.

    †A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abster-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa de ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

    ‡Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmico, pós-ovulação), coito interrompido, espermicidas apenas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e masculino não devem ser usados em conjunto.

23. Evidência de doença pulmonar intersticial, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite ativa não infeciosa.