Cemiplimab avec Fianlimab pour le cancer du côlon résécable non métastatique (NACho)

Critères d'inclusion :

1. Adénocarcinome du côlon documenté histologiquement et/ou cytologiquement
2. Test tumoral indiquant une réparation des mésappariements compétente et/ou une stabilité microsatellitaire (pMMR/MSS)
3. Aucune preuve de maladie métastatique à distance mesurable (selon les critères RECIST v1.1) basée sur un scanner du thorax, de l'abdomen et du bassin
4. Cancer du côlon T4N0 ou stade III selon l'imagerie scanner de base (voir l'annexe E pour les directives d'imagerie)
5. Candidat à une résection chirurgicale à visée curative
6. Âge ≥ 18 ans
7. Score de performance ECOG de 0 ou 1

8. Fonction médullaire adéquate attestée par :

   1. Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1 500/μL
   2. Plaquettes ≥ 100 000/μL
   3. Hémoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Fonction rénale adéquate attestée par une clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou une créatinine sérique < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

10. Fonction hépatique adéquate attestée par :

    1. Bilirubine sérique totale < 1,5 x LSN sauf si bilirubine conjuguée ≤ LSN (la bilirubine conjuguée ne doit être testée que si la bilirubine totale dépasse la LSN)
    2. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
    3. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    4. Phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN
11. Capacité à subir une coloscopie avec biopsies après l'inscription pour obtenir des tissus spécifiques à l'étude.
    Note : Si la coloscopie et/ou les biopsies ne sont pas possibles, le sujet sera exclu.

12. Les femmes en âge de procréer (FPP) doivent avoir un test sérique (bêta-hCG) négatif au dépistage.

    1. Les FPP sont définies comme les femmes fertiles depuis la ménarche jusqu'à la ménopause, sauf si stérilisation permanente.
       Les méthodes de stérilisation permanente incluent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.

       Un état post-ménopausique est défini par l'absence de règles depuis 12 mois sans cause médicale alternative.
       Un taux élevé de FSH dans la fourchette post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif.
       Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de la FSH est insuffisante pour déterminer la survenue d'un état post-ménopausique.
       Les définitions ci-dessus sont conformes aux directives du CTFG.
       Le test de grossesse et la contraception ne sont pas requis pour les femmes avec hystérectomie documentée.

    2. Les participants masculins de l'étude avec des partenaires FPP doivent utiliser des préservatifs pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, sauf s'ils sont vasectomisés ou pratiquent l'abstinence sexuelle.
    3. Le partenaire vasectomisé ou le participant à l'étude vasectomisé doit avoir bénéficié d'une évaluation médicale du succès chirurgical.
    4. L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermique, post-ovulatoire), le retrait (coït interrompu), les spermicides seuls et la MAMA ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
       Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble.
13. Les FPP doivent accepter de ne pas donner d'ovocytes (ovules, oocytes) à des fins de procréation assistée pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement
14. Tous les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'essai et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de traitement
15. Les patients ou leurs représentants légaux doivent être capables de lire, comprendre et fournir un consentement éclairé pour participer à l'essai.

Critères d'exclusion :

1. Tout traitement antérieur avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblant CTLA-4, PD-1 ou PD-L1, ou LAG3.
2. Toute chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie ciblée antérieure pour un cancer du côlon ou du rectum.
3. Preuve clinique ou radiographique d'une occlusion ou perforation intestinale.
4. De l'avis du chercheur principal, toute condition médicale (par exemple, saignement gastro-intestinal significatif, maladie symptomatique) qui contre-indiquerait la participation aux activités de l'étude (par exemple, coloscopie, immunothérapie, chirurgie).
5. Douleur non contrôlée liée à la tumeur primitive du côlon.
6. Radiothérapie de la tumeur primitive avant ou planifiée après la chirurgie.
7. Saignement gastro-intestinal nécessitant une transfusion sanguine dans les 30 jours précédant le dépistage.
8. Traitement avec un autre dispositif expérimental ou médicament à l'étude ou participation à une autre étude médicamenteuse dans les 30 jours précédant le dépistage.
   D'autres procédures expérimentales pendant la participation à cette étude sont exclues.
9. Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients.
10. Antécédents de myocardite.
11. Troponine I TnI > 2x LSN institutionnelle au départ.
    Les patients avec des taux de TnI entre > 1 à 2x LSN sont autorisés si les taux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1x LSN.
    Si les taux de TnI sont > 1 à 2x LSN dans les 24 heures, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et peut être considéré pour le traitement par l'investigateur sur la base du jugement médical dans l'intérêt supérieur du patient.
12. Maladies intercurrentes, incluant mais sans s'y limiter, infections actives, angine de poitrine instable, maladie cardiovasculaire symptomatique ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique.

13. Infection non contrôlée, incluant le VIH, le VHB ou le VHC ; ou diagnostic d'immunodéficience liée à ou résultant en une infection chronique.

    1. Les patients connus séropositifs pour le VIH avec infection contrôlée (charge virale indétectable et compte de CD4 au-dessus de 350, soit spontanément, soit sous régime antiviral stable) sont autorisés.
       Pour les patients avec infection VIH contrôlée, la surveillance sera effectuée selon les standards locaux.
    2. Les patients connus porteurs de l'hépatite B (HepBsAg+) avec infection contrôlée (ADN du virus de l'hépatite B sérique par PCR en dessous de la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés.
       Les patients avec infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB selon les standards locaux et doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois au-delà de la dernière dose du médicament à l'étude expérimental.
    3. Les patients connus séropositifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (Ac VHC+) avec infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement anti-VHC antérieur réussi) sont autorisés.
    4. Les patients avec VIH ou hépatite doivent être examinés par un spécialiste qualifié (par exemple, maladies infectieuses ou hépatologue) gérant cette maladie avant et régulièrement tout au long de leur participation à l'essai
14. Antécédents de maladie de Crohn, de colite ulcéreuse ou de maladie inflammatoire de l'intestin.
15. Preuve actuelle ou récente (dans les 2 ans) d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique avec des agents immunosuppresseurs.
    Les conditions suivantes ne sont pas exclusives : vitiligo, asthme infantile résolu, hypothyroïdie résiduelle ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique.

16. Est sous corticostéroïdes systémiques chroniques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).

    1. Un traitement de remplacement corticostéroïde physiologique à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire et en l'absence de maladie auto-immune active est autorisé.
    2. Les participants avec une condition (par exemple, asthme ou BPCO) nécessitant une utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de corticostéroïdes inhalés ou d'injections locales de corticostéroïdes peuvent participer.
    3. Les participants utilisant des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires ou intranasaux (avec absorption systémique minimale) peuvent participer.
    4. Des cures brèves de corticostéroïdes pour prophylaxie (par exemple, allergie au produit de contraste) ou les prémédications standards liées au traitement à l'étude sont autorisées.
17. Antécédents de transplantation d'organe allogénique, incluant la transplantation de cellules souches allogéniques.
18. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du médicament de l'étude.
    Si un patient prévoit de recevoir un vaccin COVID-19 avant le début du médicament de l'étude, la participation à l'étude doit être retardée d'au moins 1 semaine après toute vaccination COVID-19.
    Pendant la période de traitement, il est recommandé de retarder la vaccination COVID-19 jusqu'à ce que les patients reçoivent et tolèrent une dose stable du médicament de l'étude.
    Une dose de vaccin ne doit pas être administrée moins de 48 heures avant ou après l'administration du médicament de l'étude.
19. Antécédents ou preuve actuelle d'une infection locale ou systémique significative (grade CTCAE ≥ 2) (par exemple, cellulite, pneumonie, septicémie) nécessitant un traitement antibiotique systémique dans les deux semaines précédant la première dose du médicament de l'essai.

20. Sujets avec tout cancer précédemment non traité ou concomitant distinct par son site primaire ou son histologie du cancer du côlon, sauf cancer du col utérin in situ traité, cancer de la peau non métastatique traité, cancer de la prostate traité ou tumeur vésicale superficielle traitée.

    Note : Les sujets ayant survécu à un cancer traité de manière curative et sans preuve de maladie ou de rechute biochimique (PSA indétectable pour le cancer de la prostate) pendant 2 ans ou plus avant l'inscription sont autorisés.
    Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 2 ans avant l'inscription.

21. Sujets femmes enceintes ou allaitantes, ou planifiant une grossesse pendant le traitement de l'étude ou jusqu'à 6 mois après la dose des médicaments de l'étude.

22. Femmes en âge de procréer (FPP) qui ne sont pas disposées à pratiquer une contraception hautement efficace avant la dose initiale/début du premier traitement, pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
    Les mesures contraceptives hautement efficaces incluent :

    1. Utilisation stable d'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, transdermique) ou d'une contraception hormonale à base de progestatifs seuls (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ;
    2. Dispositif intra-utérin ; système intra-utérin libérant des hormones ;
    3. Occlusion/ligature tubaire bilatérale ;
    4. Partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire masculin vasectomisé soit le seul partenaire sexuel de la participante FPP de l'étude et que le partenaire vasectomisé ait obtenu une évaluation médicale du succès chirurgical de la procédure) ; et/ou
    5. Abstinence sexuelle†, ‡.
       Le test de grossesse et la contraception sont requis pour les FPP.
       Le test de grossesse et la contraception ne sont pas requis pour les femmes qui sont post-ménopausées ou stérilisées de façon permanente.

    Un état post-ménopausique est défini par l'absence de règles depuis 12 mois sans cause médicale alternative.
    Un taux élevé de FSH dans la fourchette post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif.
    Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de la FSH est insuffisante pour déterminer la survenue d'un état post-ménopausique.
    Les définitions ci-dessus sont conformes aux directives du CTFG.

    †L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace seulement si elle est définie comme l'abstention de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux médicaments de l'étude.
    La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel du sujet.

    ‡L'abstinence périodique (méthodes du calendrier, symptothermique, post-ovulatoire), le retrait (coït interrompu), les spermicides seuls et la MAMA ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    Le préservatif féminin et le préservatif masculin ne doivent pas être utilisés ensemble.

23. Preuve d'une maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite active non infectieuse.