Cemiplimab s Fianlimabem pro resekovatelný nemetastazující karcinom tlustého střeva (NACho)

Kritéria zařazení:

1. Histologicky a/nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom tlustého střeva
2. Testování nádoru prokazující funkční systém opravy párování bází a/nebo mikrosatelitovou stabilitu (pMMR/MSS)
3. Žádný důkaz měřitelného vzdáleného metastatického onemocnění (dle kritérií RECIST v1.1) na základě CT hrudníku, břicha a pánve
4. T4N0 nebo stadium III karcinomu tlustého střeva dle výchozího CT zobrazení (viz Příloha E pro zobrazovací pokyny)
5. Kandidát na chirurgickou resekci s léčebným záměrem
6. Věk ≥ 18 let
7. ECOG Performance Score 0 nebo 1

8. Dostatečná funkce kostní dřeně prokázaná:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µL
   2. Trombocyty ≥ 100 000/µL
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Dostatečná renální funkce prokázaná buď vypočtenou CrCL ≥ 50 mL/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce, nebo sérovým kreatininem <1,5x horní hranice normálu (ULN)

10. Dostatečná hepatální funkce prokázaná:

    1. Celkový sérový bilirubin < 1,5 x ULN, pokud konjugovaný bilirubin ≤ ULN (konjugovaný bilirubin je třeba testovat pouze, pokud celkový bilirubin překračuje ULN)
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Alkalická fosfatáza ≤ 3 x ULN
11. Schopnost podstoupit kolonoskopii s biopsiemi po registraci za účelem získání tkáňových vzorků pro studii.
    Poznámka: Pokud kolonoskopie a/nebo biopsie nejsou možné, subjekt bude vyloučen.

12. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) musí mít negativní sérový test (beta-hCG) při screeningu.

    1. WOCBP jsou definovány jako ženy plodné od menarché až do přechodu, pokud nejsou trvale sterilní.
       Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii.

       Stav po přechodu je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
       Vysoká hladina FSH v rozmezí po přechodu může být použita k potvrzení stavu po přechodu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.
       Nicméně při absenci 12 měsíců amenorey nestačí jediné měření FSH k určení výskytu stavu po přechodu.
       Výše uvedené definice jsou v souladu s pokyny CTFG.
       Testování těhotenství a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s doloženou hysterektomií.

    2. Mužští účastníci studie s partnery WOCBP jsou povinni používat kondomy během studie a až 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud nejsou vasektomováni nebo neprovozují sexuální abstinenci.
    3. Vasektomovaný partner nebo vasektomovaný účastník studie musí mít lékařské posouzení chirurgického úspěchu.
    4. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce.
       Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.
13. WOCBP se musí zavázat, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem asistované reprodukce po celou dobu studie a až 6 měsíců po poslední léčbě
14. Všichni muži se musí zavázat, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 6 měsíců po obdržení poslední dávky terapie
15. Pacienti nebo jejich zákonní zástupci musí být schopni přečíst, porozumět a poskytnout informovaný souhlas k účasti ve studii.

Kriteria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí léčba inhibitory imunitních checkpointů cílenými na CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1, nebo LAG3.
2. Jakákoli předchozí chirurgická léčba, chemoterapie, radioterapie nebo cílená terapie pro karcinom tlustého střeva nebo konečníku.
3. Klinický nebo radiografický důkaz obstrukce nebo perforace střeva.
4. Podle názoru hlavního investigátora jakýkoli zdravotní stav (např. významné gastrointestinální krvácení, symptomatické onemocnění), který by znemožňoval účast na studijních aktivitách (např. kolonoskopie, imunoterapie, chirurgický zákrok).
5. Nekontrolovaná bolest související s primárním nádorem tlustého střeva.
6. Radioterapie primárního nádoru před nebo plánovaná po operaci.
7. Gastrointestinální krvácení vyžadující krevní transfuzi do 30 dnů od screeningu.
8. Léčba jiným investigačním zařízením nebo studijním lékem nebo účast v jiné studii léku do 30 dnů od screeningu.
   Další investigační postupy při účasti v této studii jsou vyloučeny.
9. Známá přecitlivělost na účinné látky nebo na kteroukoli z pomocných látek.
10. Anamnéza myokarditidy.
11. Troponin I TnI >2x institucionální ULN při výchozím vyšetření.
    Pacienti s hladinami TnI mezi >1 až 2x ULN jsou povoleni, pokud opakované hladiny do 24 hodin jsou ≤1x ULN.
    Pokud jsou hladiny TnI >1 až 2x ULN do 24 hodin, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a může být zvážen k léčbě investigátorem na základě lékařského úsudku v nejlepším zájmu pacienta.
12. Přidružená onemocnění, včetně, ale ne pouze, aktivních infekcí, nestabilní anginy pectoris, symptomatického kardiovaskulárního onemocnění nebo symptomatického městnavého srdečního selhání.

13. Nekontrolovaná infekce, včetně HIV, HBV nebo HCV; nebo diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí nebo ji způsobuje.

    1. Pacienti se známou HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nezjistitelná virová nálož a počet CD4 nad 350 buď spontánně, nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni.
       U pacientů s kontrolovanou HIV infekcí bude monitorování prováděno podle místních standardů.
    2. Pacienti se známou hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (PCR DNA viru hepatitidy B v séru pod detekčním limitem A zároveň dostávají antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou povoleni.
       Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit pravidelné monitorování HBV DNA podle místních standardů a musí zůstat na antivirové terapii alespoň 6 měsíců po poslední dávce investigačního studijního léku.
    3. Pacienti, kteří jsou známí jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nezjistitelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně, nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
    4. Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí být před a pravidelně během jejich účasti ve studii posouzeni kvalifikovaným specialistou (např. infekcionistou nebo hepatologem) řídícím toto onemocnění
14. Anamnéza Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy nebo zánětlivého onemocnění střev.
15. Probíhající nebo nedávný (do 2 let) důkaz autoimunitního onemocnění, který vyžadoval systémovou léčbu imunosupresivními látkami.
    Následující nejsou vylučující: vitiligo, dětské astma, které se vyřešilo, reziduální hypotyreóza, která vyžaduje pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu.

16. Užívá chronickou systémovou steroidní terapii (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent).

    1. Fyziologická kortikosteroidní substituční terapie v dávkách >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci a při absenci aktivního autoimunitního onemocnění je povolena.
    2. Účastníci se stavem (např. astma nebo COPD), který vyžaduje občasné užívání bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních kortikosteroidních injekcí, se mohou účastnit.
    3. Účastníci užívající topické, oční, intraartikulární nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) se mohou účastnit.
    4. Krátké kúry kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní látku) nebo standardní premedikace související se studijní léčbou jsou povoleny.
17. Anamnéza alogenní transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
18. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijního léku.
    Pokud má pacient v úmyslu obdržet vakcínu proti COVID-19 před zahájením studijního léku, účast ve studii by měla být odložena alespoň o 1 týden po jakémkoli očkování proti COVID-19.
    Během léčebného období se doporučuje odložit očkování proti COVID-19, dokud pacienti nedostávají a netolerují stabilní dávku studijního léku.
    Dávka vakcíny by neměla být podána méně než 48 hodin před nebo po podání studijního léku.
19. Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥2) lokální nebo systémové infekce (např. celulitida, pneumonie, septikémie) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do dvou týdnů před první dávkou studijního léku.

20. Subjekty s jakýmkoli dříve neléčeným nebo současným nádorem, který je odlišný v primární lokalizaci nebo histologii od karcinomu tlustého střeva, s výjimkou léčeného karcinomu děložního hrdla in-situ, léčeného nemetastatického kožního karcinomu, léčeného karcinomu prostaty nebo léčeného povrchového nádoru močového měchýře.

    Poznámka: Subjekty, které přežily nádor, který byl kurativně léčen a bez důkazu onemocnění nebo biochemického relapsu (nezjistitelný PSA pro karcinom prostaty) po dobu 2 nebo více let před registrací, jsou povoleny.
    Veškerá onkologická léčba musí být dokončena alespoň 2 roky před registrací.

21. Ženské subjekty, které jsou těhotné nebo kojí, nebo plánují otěhotnět během studijní léčby nebo až 6 měsíců po dávce studijních léků.

22. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP), které nejsou ochotny praktikovat vysoce účinnou antikoncepci před první dávkou/zahájením první léčby, během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce.
    Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují:

    1. Stabilní užívání kombinované (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze progestogenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantovatelná) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem;
    2. Intrauterinní tělísko; intrauterinní hormonálně uvolňující systém;
    3. Bilaterální tubární okluze/ligace;
    4. Vasektomovaný partner (za předpokladu, že mužský vasektomovaný partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie WOCBP a že vasektomovaný partner získal lékařské posouzení chirurgického úspěchu zákroku); a/nebo
    5. Sexuální abstinence†, ‡.
       Testování těhotenství a antikoncepce jsou vyžadovány pro WOCBP.
       Testování těhotenství a antikoncepce nejsou vyžadovány pro ženy, které jsou po přechodu nebo trvale sterilní.

    Stav po přechodu je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
    Vysoká hladina FSH v rozmezí po přechodu může být použita k potvrzení stavu po přechodu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.
    Nicméně při absenci 12 měsíců amenorey nestačí jediné měření FSH k určení výskytu stavu po přechodu.
    Výše uvedené definice jsou v souladu s pokyny CTFG.

    †Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního pohlavního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními léky.
    Spolehlivost sexuální abstinence musí být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.

    ‡Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.

23. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitida.