Cemiplimab con Fianlimab para el Cáncer de Colon Resecable No Metastásico (NACho)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de colon documentado histológica y/o citológicamente
2. Pruebas tumorales que indiquen reparación de desajustes competente y/o microsatélite estable (pMMR/MSS)
3. Sin evidencia de enfermedad metastásica a distancia medible (según criterios RECIST v1.1) basado en TC de tórax, abdomen y pelvis
4. Cáncer de colon T4N0 o estadio III según imágenes de TC basales (ver Apéndice E para pautas de imagen)
5. Candidato a resección quirúrgica con intención curativa
6. Edad ≥ 18 años
7. Puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 1

8. Función medular adecuada evidenciada por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/μL
   2. Plaquetas ≥ 100.000/μL
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Función renal adecuada evidenciada por CrCL calculada ≥ 50 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault o creatinina sérica <1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)

10. Función hepática adecuada evidenciada por:

    1. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN a menos que bilirrubina conjugada ≤ LSN (solo se necesita analizar la bilirrubina conjugada si la bilirrubina total supera el LSN)
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
    3. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    4. Fosfatasa alcalina ≤ 3 x LSN
11. Capacidad para someterse a colonoscopia con biopsias después del registro para obtener tejido específico del estudio.
    Nota: Si la colonoscopia y/o biopsias no son posibles, el sujeto será excluido.

12. Mujeres con potencial de gestación (MCP) deben tener una prueba de embarazo en suero (beta-hCG) negativa en el cribado.

    1. Las MCP se definen como mujeres fértiles desde la menarquia hasta la menopausia, a menos que estén permanentemente estériles.
       Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral.

       El estado postmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin causa médica alternativa.
       Un nivel alto de FSH en el rango postmenopáusico puede usarse para confirmar el estado postmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.
       Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la ocurrencia de un estado postmenopáusico.
       Las definiciones anteriores son según la guía CTFG.
       No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción para mujeres con histerectomía documentada.

    2. Los participantes masculinos del estudio con parejas MCP deben usar condones durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento de estudio, a menos que estén vasectomizados o practiquen abstinencia sexual.
    3. La pareja vasectomizada o el participante del estudio vasectomizado debe haber recibido evaluación médica del éxito quirúrgico.
    4. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico, postovulación), la retirada (coitus interruptus), solo espermicidas y LAM no son métodos anticonceptivos aceptables.
       No se deben usar juntos el condón femenino y el masculino.
13. Las MCP deben aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida durante todo el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento
14. Todos los hombres deben aceptar no donar esperma durante el ensayo y durante 6 meses después de recibir la última dosis de terapia
15. Los pacientes o sus representantes legales deben poder leer, comprender y proporcionar consentimiento informado para participar en el ensayo.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitario dirigidos a CTLA-4, PD-1 o PD-L1, o LAG3.
2. Cualquier cirugía previa, quimioterapia, radioterapia o terapia dirigida para cáncer de colon o recto.
3. Evidencia clínica o radiográfica de obstrucción o perforación intestinal.
4. En opinión del Investigador Principal, cualquier condición médica (p. ej., hemorragia gastrointestinal significativa, enfermedad sintomática) que impida la participación en las actividades del estudio (p. ej., colonoscopia, inmunoterapia, cirugía).
5. Dolor no controlado relacionado con la malignidad primaria de colon.
6. Radioterapia al tumor primario antes o planificada después de la cirugía.
7. Hemorragia gastrointestinal que requiera transfusión de sangre dentro de los 30 días posteriores al cribado.
8. Tratamiento con otro dispositivo de investigación o fármaco de estudio o participación en otro estudio farmacológico dentro de los 30 días posteriores al cribado.
   Se excluyen otros procedimientos de investigación mientras se participa en este estudio.
9. Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.
10. Antecedentes de miocarditis.
11. Troponina I TnI >2x LSN institucional en basal.
    Se permiten pacientes con niveles de TnI entre >1 a 2x LSN si los niveles repetidos dentro de 24 horas son ≤1x LSN.
    Si los niveles de TnI son >1 a 2x LSN dentro de 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y el investigador puede considerar el tratamiento basándose en el juicio médico en el mejor interés del paciente.
12. Enfermedades intercurrentes, incluyendo pero no limitado a infecciones activas, angina de pecho inestable, enfermedad cardiovascular sintomática o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

13. Infección no controlada, incluidos VIH, VHB o VHC; o diagnóstico de inmunodeficiencia relacionada con o que resulte en infección crónica.

    1. Se permiten pacientes con VIH conocido que tengan la infección controlada (carga viral indetectable y recuento de CD4 superior a 350, ya sea espontáneamente o con un régimen antiviral estable).
       Para pacientes con infección por VIH controlada, el seguimiento se realizará según los estándares locales.
    2. Se permiten pacientes con hepatitis B conocida (HepBsAg+) que tengan la infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por PCR por debajo del límite de detección Y que reciban terapia antiviral para hepatitis B).
       Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a monitorización periódica del ADN del VHB según estándares locales y deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses más allá de la última dosis del fármaco de estudio en investigación.
    3. Se permiten pacientes que son positivos conocidos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (AcVHC+) que tengan la infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC).
    4. Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser revisados por un especialista calificado (p. ej., enfermedades infecciosas o hepatólogo) que maneje esta enfermedad antes y regularmente durante su participación en el ensayo
14. Antecedentes de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad inflamatoria intestinal.
15. Evidencia actual o reciente (dentro de 2 años) de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores.
    Los siguientes no son excluyentes: vitíligo, asma infantil que se ha resuelto, hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.

16. Está en tratamiento con esteroides sistémicos crónicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente).

    1. Se permite la terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos a dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia suprarrenal o pituitaria y en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
    2. Los participantes con una condición (p. ej., asma o EPOC) que requiera uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones de corticosteroides locales pueden participar.
    3. Los participantes que usan corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden participar.
    4. Se permiten cursos breves de corticosteroides para profilaxis (p. ej., alergia al contraste) o premedicaciones estándar relacionadas con el tratamiento de estudio.
17. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico, incluido trasplante de células madre alogénico.
18. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la medicación del estudio.
    Si un paciente pretende recibir una vacuna COVID-19 antes del inicio del fármaco del estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacunación COVID-19.
    Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación COVID-19 hasta que los pacientes estén recibiendo y tolerando una dosis estable del fármaco de estudio.
    Una dosis de vacuna no debe administrarse menos de 48 horas antes o después de la administración del fármaco de estudio.
19. Antecedentes o evidencia actual de infección local o sistémica significativa (grado CTCAE ≥2) (p. ej., celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos dentro de las dos semanas anteriores a la primera dosis de la medicación del ensayo.

20. Sujetos con cualquier cáncer previamente no tratado o concurrente que sea distinto en sitio primario o histología del colon, excepto cáncer cervical in situ tratado, cáncer de piel no metastásico tratado, cáncer de próstata tratado o tumor vesical superficial tratado.

    Nota: Se permiten sujetos que hayan superado un cáncer que fue tratado de forma curativa y sin evidencia de enfermedad o recaída bioquímica (PSA indetectable para cáncer de próstata) durante 2 o más años antes del registro.
    Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 2 años antes del registro.

21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o que planeen quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio o hasta 6 meses después de la dosis de los fármacos de estudio.

22. Mujeres con potencial de gestación (MCP) que no estén dispuestas a practicar anticoncepción altamente efectiva antes de la dosis inicial/inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
    Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:

    1. Uso estable de anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmica) o anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable, implantable) asociada con inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes del cribado;
    2. Dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas;
    3. Oclusión/ligadura tubárica bilateral;
    4. Pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual de la participante del estudio MCP y que la pareja vasectomizada haya obtenido evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o
    5. Abstinencia sexual†, ‡.
       Se requieren pruebas de embarazo y anticoncepción para MCP.
       No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción para mujeres que son postmenopáusicas o permanentemente estériles.

    El estado postmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin causa médica alternativa.
    Un nivel alto de FSH en el rango postmenopáusico puede usarse para confirmar el estado postmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.
    Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la ocurrencia de un estado postmenopáusico.
    Las definiciones anteriores son según la guía CTFG.

    †La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio.
    La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

    ‡La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico, postovulación), la retirada (coitus interruptus), solo espermicidas y LAM no son métodos anticonceptivos aceptables.
    No se deben usar juntos el condón femenino y el masculino.

23. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.