Cemiplimab med Fianlimab för resektabel icke-metastaserad tjocktarmscancer (NACho)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt och/eller cytologiskt dokumenterad adenocarcinom i tjocktarmen
2. Tumörtestning som indikerar proficient mismatch repair och/eller mikrosatellitstabil (pMMR/MSS)
3. Ingen evidens för mätbar metastatisk sjukdom på distans (enligt RECIST v1.1-kriterier) baserat på DT av bröstkorg, buk och bäcken
4. T4N0 eller stadium III koloncancer enligt baseline DT-bildtagning (se bilaga E för bildtagningsriktlinjer)
5. Kandidat för kirurgisk resektion med kurativt syfte
6. Ålder ≥ 18 år
7. ECOG Prestationsscore 0 eller 1

8. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt följande:

   1. Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1 500/µL
   2. Trombocyter ≥ 100 000/µL
   3. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL
9. Tillräcklig njurfunktion enligt antingen beräknad Kreatininclearance ≥ 50 mL/min med Cockcroft-Gault formeln eller serumkreatinin <1,5x övre referensgränsen

10. Tillräcklig leverfunktion enligt följande:

    1. Totalt serumbilirubin < 1,5 x övre referensgränsen om inte konjugerat bilirubin ≤ övre referensgränsen (konjugerat bilirubin behöver endast testas om totalt bilirubin överstiger övre referensgränsen)
    2. ASAT ≤ 2,5 x övre referensgränsen
    3. ALAT ≤ 2,5 x övre referensgränsen
    4. Alkalisk fosfatas ≤ 3 x övre referensgränsen
11. Möjlighet att genomgå koloskopi med biopsier efter registrering för att få studiespecifikt vävnadsprov.
    Notera: Om koloskopi och/eller biopsier inte är möjliga kommer subjektet att exkluderas.

12. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha negativt serum (beta-hCG) vid screening.

    1. Kvinnor i barnafödande ålder definieras som kvinnor som är fertila från menark till övergångsåldern, om de inte är permanent sterila.
       Permanenta sterilisationsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.

       Övergångsålder definieras som ingen menstruation under 12 månader utan annan medicinsk orsak.
       En hög FSH-nivå inom postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta övergångsålder hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonersättningsterapi.
       Emellertid, i avsaknad av 12 månaders amenorré, är en enda FSH-mätning otillräcklig för att fastställa förekomst av övergångsålder.
       Ovanstående definitioner är enligt CTFG-riktlinjer.
       Graviditetstest och preventivmedel krävs inte för kvinnor med dokumenterad hysterektomi.

    2. Manliga studiedeltagare med kvinnliga partners i barnafödande ålder måste använda kondom under studien och tills 6 månader efter sista dosen av studiabehandling om de inte är vasektomerade eller utövar sexuell avhållsamhet.
    3. Vasektomerad partner eller vasektomerad studiedeltagare måste ha fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång.
    4. Periodisk avhållsamhet (kalender-, symptotermal-, postovulatoriska metoder), utdragning (coitus interruptus), enbart spermicider och LAM är inte acceptabla preventivmedel.
       Kvinnokondom och mankondom bör inte användas tillsammans.
13. Kvinnor i barnafödande ålder måste gå med på att inte donera ägg (ova, oocyter) för assisterad reproduktion under hela försöket och tills 6 månader efter sista behandlingen
14. Alla män måste gå med på att inte donera spermier under försöket och i 6 månader efter mottagen sista terapidosa
15. Patienter eller deras lagliga företrädare måste kunna läsa, förstå och lämna informerat samtycke för deltagande i försöket.

Exklusionskriterier:

1. Tidigare behandling med immuncheckpoint-hämmare riktade mot CTLA-4, PD-1 eller PD-L1, eller LAG3.
2. Tidigare kirurgi, kemoterapi, strålbehandling eller målriktad terapi för kolon- eller rektalcancer.
3. Klinisk eller radiologisk evidens för tarmobstruktion eller perforation.
4. Enligt huvudprövningsledarens bedömning, något medicinskt tillstånd (t.ex. signifikant gastrointestinal blödning, symtomgivande sjukdom) som skulle utesluta deltagande i studieaktiviteter (t.ex. koloskopi, immunterapi, kirurgi).
5. Okontrollerad smärta relaterad till primär kolonmalignitet.
6. Strålbehandling till primärtumören före eller planerad efter kirurgi.
7. Gastrointestinal blödning som krävt blodtransfusion inom 30 dagar från screening.
8. Behandling med annan investigativ anordning eller studieläkemedel eller deltagande i annat läkemedelsstudie inom 30 dagar från screening.
   Andra investigativa procedurer under deltagande i denna studie är uteslutna.
9. Känd överkänslighet mot aktiva substanser eller mot något av hjälpämnena.
10. Anamnes på myokardit.
11. Troponin I TnI >2x institutionell övre referensgränsen vid baseline.
    Patienter med TnI-nivåer mellan >1 till 2x övre referensgränsen tillåts om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤1x övre referensgränsen.
    Om TnI-nivåer är >1 till 2x övre referensgränsen inom 24 timmar, kan subjektet genomgå kardiologisk utredning och kan övervägas för behandling av prövningsledaren baserat på medicinsk bedömning i patientens bästa.
12. Samtidiga sjukdomar, inklusive men inte begränsat till aktiva infektioner, instabil angina pectoris, symtomgivande hjärt-kärlsjukdom eller symtomgivande kongestiv hjärtsvikt.

13. Okontrollerad infektion, inklusive HIV, HBV eller HCV; eller diagnos av immunbrist som är relaterad till eller resulterar i kronisk infektion.

    1. Patienter med känd HIV som har kontrollerad infektion (odetekterbar viral load och CD4-antal över 350 antingen spontant eller på stabil antiviral terapi) tillåts.
       För patienter med kontrollerad HIV-infektion kommer övervakning att utföras enligt lokala standarder.
    2. Patienter med känd hepatit B (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B-virus DNA PCR under detektionsgränsen OCH som får antiviral terapi för hepatit B) tillåts.
       Patienter med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV DNA enligt lokala standarder och måste förbli på antiviral terapi i minst 6 månader efter sista dosen av investigativt studieläkemedel.
    3. Patienter som är kända hepatit C-virus antikroppspositiva (HCV Ab+) som har kontrollerad infektion (odetekterbar HCV RNA genom PCR antingen spontant eller som svar på tidigare framgångsrik anti-HCV-terapi) tillåts.
    4. Patienter med HIV eller hepatit måste granskas av en kvalificerad specialist (t.ex. infektionsläkare eller hepatolog) som hanterar denna sjukdom före och regelbundet under hela deltagandet i försöket
14. Anamnes på Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller inflammatorisk tarmsjukdom.
15. Pågående eller nylig (inom 2 år) evidens av autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling med immunosuppressiva medel.
    Följande är inte uteslutande: vitiligo, barndomsastma som har upphört, residual hypotyreos som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling.

16. Tar kronisk systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent).

    1. Fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi i doser >10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent för binyre- eller hypofysbrist och i avsaknad av aktiv autoimmun sjukdom tillåts.
    2. Deltagare med ett tillstånd (t.ex. astma eller KOL) som kräver intermitterande användning av bronkdilatorer, inhalerade kortikosteroider eller lokala kortikosteroidinjektioner kan delta.
    3. Deltagare som använder topikala, okulära, intraartikulära eller nasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan delta.
    4. Korta kortikosteroidkurer för profylax (t.ex. kontrastmedelsallergi) eller studiabehandlingsrelaterad standardpremedicinering tillåts.
17. Anamnes på allogen organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
18. Mottagit levande vaccin inom 30 dagar från planerat start av studieläkemedel.
    Om en patient avser att få COVID-19-vaccin före start av studieläkemedel, bör deltagande i studien fördröjas minst 1 vecka efter COVID-19-vaccination.
    Under behandlingsperioden rekommenderas att fördröja COVID-19-vaccination tills patienter tar och tolererar en stabil dos av studieläkemedel.
    En vaccindos bör inte ges mindre än 48 timmar före eller efter dosering av studieläkemedel.
19. Anamnes eller nuvarande evidens för signifikant (CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (t.ex. cellulit, pneumoni, septikemi) som krävt systemisk antibiotikabehandling inom två veckor före första dosen av försöksläkemedel.

20. Subjekt med någon tidigare obehandlad eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt läge eller histologi från kolon utom behandlad cervikal cancer in-situ, behandlad icke-metastaserad hudcancer, behandlad prostatacancer eller behandlad ytlig blåstumör.

    Notera: Subjekt som överlevt en cancer som var kurativt behandlad och utan tecken på sjukdom eller biokemisk återfall (odetekterbar PSA för prostatacancer) i 2 eller fler år före registrering tillåts.
    All cancerbehandling måste vara avslutad minst 2 år före registrering.

21. Kvinnliga subjekt som är gravida eller ammar, eller planerar att bli gravida under studiabehandling eller till 6 månader efter dos av studieläkemedel.

22. Kvinnor i barnafödande ålder som är ovilliga att praktisera mycket effektiv preventivmedelsanvändning före initial dos/start av första behandlingen, under studien och i minst 6 månader efter sista dosen.
    Mycket effektiva preventivmedel inkluderar:

    1. Stabil användning av kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmedel (oralt, intravaginalt, transdermalt) eller enbart gestagenhormonell preventivmedel (oralt, injicerbart, implantat) associerat med ägglossningshämning inlett 2 eller fler menstruationscykler före screening;
    2. Intrauterin spiral; intrauterint hormonsystem;
    3. Bilateral tuboklusion/ligering;
    4. Vasektomerad partner (förutsatt att den manliga vasektomerade partnern är den enda sexuella partnern till den kvinnliga studiedeltagaren i barnafödande ålder och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång för ingreppet); och/eller
    5. Sexuell avhållsamhet†, ‡.
       Graviditetstest och preventivmedel krävs för kvinnor i barnafödande ålder.
       Graviditetstest och preventivmedel krävs inte för kvinnor som är i övergångsålder eller permanent sterila.

    Övergångsålder definieras som ingen menstruation under 12 månader utan annan medicinsk orsak.
    En hög FSH-nivå inom postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta övergångsålder hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonersättningsterapi.
    Emellertid, i avsaknad av 12 månaders amenorré, är en enda FSH-mätning otillräcklig för att fastställa förekomst av övergångsålder.
    Ovanstående definitioner är enligt CTFG-riktlinjer.

    †Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om definierad som avhållsamhet från heterosexuellt samlag under hela riskperioden associerad med studieläkemedlen.
    Tillförlitligheten hos sexuell avhållsamhet behöver utvärderas i relation till kliniska försökets varaktighet och subjektets föredragna och vanliga livsstil.

    ‡Periodisk avhållsamhet (kalender-, symptotermal-, postovulatoriska metoder), utdragning (coitus interruptus), enbart spermicider och LAM är inte acceptabla preventivmedel.
    Kvinnokondom och mankondom bör inte användas tillsammans.

23. Evidens för interstitiell lungsjukdom, anamnes på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.