Цемиплимаб с фианлимабом при резектабельном неметастатическом раке толстой кишки (NACho)

Критерии включения:

1. Гистологически и/или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки
2. Тестирование опухоли, указывающее на компетентный репаративный статус неспаренных оснований и/или микросателлитную стабильность (pMMR/MSS)
3. Отсутствие признаков измеримого отдаленного метастатического заболевания (согласно критериям RECIST v1.1) по данным КТ грудной клетки, брюшной полости и таза
4. T4N0 или рак толстой кишки III стадии по данным базовой КТ-визуализации (см. Приложение E для рекомендаций по визуализации)
5. Кандидат на хирургическую резекцию с лечебной целью
6. Возраст ≥ 18 лет
7. Показатель эффективности ECOG 0 или 1

8. Адекватная функция костного мозга, подтвержденная:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   3. Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл
9. Адекватная функция почек, подтвержденная либо расчетным CrCL ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, либо уровнем сывороточного креатинина <1,5× верхней границы нормы (ВГН)

10. Адекватная функция печени, подтвержденная:

    1. Общий билирубин сыворотки < 1,5 × ВГН, если конъюгированный билирубин ≤ ВГН (конъюгированный билирубин необходимо проверять только если общий билирубин превышает ВГН)
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН
    3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН
    4. Щелочная фосфатаза ≤ 3 × ВГН
11. Возможность проведения колоноскопии с биопсией после регистрации для получения специфических для исследования тканей. Примечание: если колоноскопия и/или биопсия невозможны, субъект будет исключен.

12. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки (бета-ХГЧ) при скрининге.

    1. ЖДП определяются как женщины, фертильные после менархе до наступления менопаузы, если не имеется постоянной стерильности. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

       Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или гормональную заместительную терапию. Однако при отсутствии 12 месяцев аменореи единичное измерение ФСГ недостаточно для определения наступления постменопаузального состояния. Вышеуказанные определения соответствуют руководству CTFG. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с документированной гистерэктомией.

    2. Мужчины-участники исследования с партнершами ЖДП обязаны использовать презервативы в течение исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, если они не вазэктомированы или не практикуют половое воздержание.
    3. Вазэктомированный партнер или вазэктомированный участник исследования должен иметь медицинское подтверждение успешности операции.
    4. Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), прерванный половой акт, только спермициды и метод лактационной аменореи (МЛА) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский и мужской презервативы не должны использоваться вместе.
13. ЖДП должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего испытания и до 6 месяцев после последнего лечения
14. Все мужчины должны согласиться не сдавать сперму в течение испытания и в течение 6 месяцев после получения последней дозы терапии
15. Пациенты или их законные представители должны уметь читать, понимать и давать информированное согласие на участие в испытании.

Критерии исключения:

1. Любое предыдущее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, нацеленными на CTLA-4, PD-1 или PD-L1, или LAG3.
2. Любое предыдущее хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия или таргетная терапия по поводу рака толстой или прямой кишки.
3. Клинические или рентгенологические признаки кишечной непроходимости или перфорации.
4. По мнению главного исследователя, любое медицинское состояние (например, значительное желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое заболевание), которое препятствовало бы участию в исследовательских мероприятиях (например, колоноскопия, иммунотерапия, хирургия).
5. Неконтролируемая боль, связанная с первичной злокачественной опухолью толстой кишки.
6. Лучевая терапия первичной опухоли до или планируемая после операции.
7. Желудочно-кишечное кровотечение, потребовавшее переливания крови в течение 30 дней до скрининга.
8. Лечение другим исследуемым устройством или исследуемым препаратом или участие в другом исследовании лекарственных средств в течение 30 дней до скрининга. Другие исследовательские процедуры во время участия в данном исследовании исключаются.
9. Известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
10. История миокардита.
11. Тропонин I TnI >2× институциональной ВГН на исходном уровне. Пациенты с уровнями TnI между >1 и 2× ВГН допускаются, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤1× ВГН. Если уровни TnI составляют >1–2× ВГН в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и может быть рассмотрен для лечения исследователем на основе медицинского суждения в наилучших интересах пациента.
12. Сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь: активные инфекции, нестабильную стенокардию, симптоматические сердечно-сосудистые заболевания или симптоматическую застойную сердечную недостаточность.

13. Неконтролируемая инфекция, включая ВИЧ, HBV или HCV; или диагноз иммунодефицита, связанного с хронической инфекцией или приводящего к ней.

    1. Допускаются пациенты с известным ВИЧ, у которых инфекция контролируется (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 350, либо спонтанно, либо на стабильной антиретровирусной схеме). Для пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
    2. Допускаются пациенты с известным гепатитом B (HepBsAg+), у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV в соответствии с местными стандартами и должны оставаться на противовирусной терапии как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
    3. Допускаются пациенты с известными положительными антителами к вирусу гепатита C (HCV Ab+), у которых инфекция контролируется (неопределяемая РНК HCV методом ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии HCV).
    4. Пациенты с ВИЧ или гепатитом должны быть проконсультированы квалифицированным специалистом (например, по инфекционным заболеваниям или гепатологом), ведущим это заболевание, до и регулярно в течение всего периода их участия в испытании.
14. История болезни Крона, язвенного колита или воспалительного заболевания кишечника.
15. Текущие или недавние (в течение 2 лет) признаки аутоиммунного заболевания, потребовавшего системного лечения иммунодепрессантами. Не являются исключающими: витилиго, детская астма, которая разрешилась, остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения.

16. Находится на хронической системной терапии стероидами (>10 мг/день преднизона или эквивалента).

    1. Допускается физиологическая заместительная терапия кортикостероидами в дозах >10 мг/день преднизона или эквивалента при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
    2. Участники с состоянием (например, астма или ХОБЛ), требующим периодического использования бронходилататоров, ингаляционных кортикостероидов или местных инъекций кортикостероидов, могут участвовать.
    3. Участники, использующие топические, глазные, внутрисуставные или интраназальные кортикостероиды (с минимальным системным всасыванием), могут участвовать.
    4. Допускаются короткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастное вещество) или стандартных премедикаций, связанных с исследуемым лечением.
17. История аллогенной трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
18. Получение живой вакцины в течение 30 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата. Если пациент намерен получить вакцину против COVID-19 до начала приема исследуемого препарата, участие в исследовании следует отложить как минимум на 1 неделю после любой вакцинации против COVID-19. В период лечения рекомендуется отложить вакцинацию против COVID-19 до тех пор, пока пациенты не будут получать и переносить стабильную дозу исследуемого препарата. Доза вакцины не должна вводиться менее чем за 48 часов до или после введения исследуемого препарата.
19. История или текущие признаки значительной (степень CTCAE ≥2) местной или системной инфекции (например, целлюлит, пневмония, сепсис), потребовавшей системной антибиотикотерапии в течение двух недель до первой дозы исследуемого препарата.

20. Субъекты с любым ранее нелеченным или сопутствующим раком, отличающимся по первичному очагу или гистологии от рака толстой кишки, за исключением пролеченного рака in situ шейки матки, пролеченного неметастатического рака кожи, пролеченного рака простаты или пролеченной поверхностной опухоли мочевого пузыря.

    Примечание: Допускаются субъекты, перенесшие рак, который был излечен и без признаков заболевания или биохимического рецидива (неопределяемый ПСА для рака простаты) в течение 2 или более лет до регистрации. Все методы лечения рака должны быть завершены как минимум за 2 года до регистрации.

21. Женщины-субъекты, которые беременны или кормят грудью, или планируют беременность во время исследования или в течение 6 месяцев после введения исследуемых препаратов.

22. Женщины детородного потенциала (ЖДП), которые не желают практиковать высокоэффективную контрацепцию до первоначальной дозы/начала первого лечения, во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы. Высокоэффективные меры контрацепции включают:

    1. Стабильное использование комбинированной (содержащей эстроген и прогестаген) гормональной контрацепции (оральной, интравагинальной, трансдермальной) или гормональной контрацепции, содержащей только прогестаген (оральной, инъекционной, имплантируемой), связанной с подавлением овуляции, начатой за 2 или более менструальных цикла до скрининга;
    2. Внутриматочная спираль; внутриматочная гормоносодержащая система;
    3. Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб;
    4. Вазэктомированный партнер (при условии, что вазэктомированный мужчина-партнер является единственным половым партнером участницы исследования ЖДП и что вазэктомированный партнер получил медицинское подтверждение успешности операции); и/или
    5. Половое воздержание†, ‡. Тестирование на беременность и контрацепция требуются для ЖДП. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин в постменопаузе или с постоянной стерильностью.

    Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или гормональную заместительную терапию. Однако при отсутствии 12 месяцев аменореи единичное измерение ФСГ недостаточно для определения наступления постменопаузального состояния. Вышеуказанные определения соответствуют руководству CTFG.

    †Половое воздержание считается высокоэффективным методом только если определяется как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами. Надежность полового воздержания должна оцениваться в отношении продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта.

    ‡Периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы), прерванный половой акт, только спермициды и метод лактационной аменореи (МЛА) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский и мужской презервативы не должны использоваться вместе.

23. Признаки интерстициального заболевания легких, история интерстициального заболевания легких или активный неинфекционный пневмонит.