세미플리맙과 피안리맙 병용 요법으로 수술 가능한 비전이성 대장암 치료 (NACho)

포함 기준:

1. 조직학 및/또는 세포학적으로 확인된 대장 선암종
2. 정상 불일치 수복 및/또는 미세위성 불안정성(pMMR/MSS)을 나타내는 종양 검사
3. 흉부, 복부, 골반 CT 검사 기준 측정 가능한 원격 전이성 질환의 증거 없음(RECIST v1.1 기준)
4. 기준선 CT 영상 기준 T4N0 또는 3기 대장암(영상 지침은 부록 E 참조)
5. 완치 목적의 수술적 절제 가능 후보
6. 연령 ≥ 18세
7. ECOG 활동 상태 점수 0 또는 1

8. 다음과 같은 적절한 골수 기능:

   1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,500/μL
   2. 혈소판 ≥ 100,000/μL
   3. 혈색소(Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Cockcroft-Gault 공식을 사용한 계산된 CrCL ≥ 50 mL/min 또는 혈청 크레아티닌 < 정상 상한치(ULN)의 1.5배 중 하나로 확인되는 적절한 신장 기능

10. 다음과 같은 적절한 간 기능:

    1. 총 혈청 빌리루빈 < 1.5 × ULN (단, 접합 빌리루빈 ≤ ULN인 경우 제외, 총 빌리루빈이 ULN을 초과하는 경우에만 접합 빌리루빈 검사 필요)
    2. 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 × ULN
    3. 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 2.5 × ULN
    4. 알칼리성 인산가수분해효소 ≤ 3 × ULN
11. 등록 후 연구 특정 조직을 얻기 위해 대장내시경 및 생검을 받을 수 있는 능력. 참고: 대장내시경 및/또는 생검이 불가능한 경우 대상자는 제외됩니다.

12. 가임기 여성(WOCBP)은 스크리닝 시 음성 혈청(beta-hCG) 결과가 있어야 합니다.

    1. WOCBP는 초경 이후부터 폐경 전까지 생식 가능한 여성으로 정의되며, 영구적 불임인 경우는 제외됩니다. 영구적 불임 방법에는 자궁적출술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 포함됩니다.

       폐경 상태는 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 상태로 정의됩니다. 폐경기 범위의 높은 FSH 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 12개월 무월경이 없는 경우, 단일 FSH 측정만으로 폐경 상태 발생을 판단하기에는 불충분합니다. 위 정의는 CTFG 지침에 따릅니다. 문서화된 자궁적출술을 한 여성의 경우 임신 검사와 피임이 필요하지 않습니다.

    2. WOCBP 파트너가 있는 남성 연구 참가자는 정관수술을 받았거나 성적 금욕을 실천하지 않는 한 연구 기간 동안 및 연구 치료 마지막 투여 후 6개월까지 콘돔을 사용해야 합니다.
    3. 정관수술을 받은 파트너 또는 정관수술을 받은 연구 참가자는 수술 성공에 대한 의학적 평가를 받았어야 합니다.
    4. 주기적 금욕(달력법, 증상-체온법, 배란 후법), 체외 사정, 정자살균제만 사용, LAM은 허용되는 피임법이 아닙니다. 여성 콘돔과 남성 콘돔은 함께 사용하지 않아야 합니다.
13. WOCBP는 전체 시험 기간 및 마지막 치료 후 6개월까지 보조 생식을 목적으로 난자(난세포)를 기증하지 않기로 동의해야 합니다.
14. 모든 남성은 시험 기간 및 마지막 치료 용량 투여 후 6개월 동안 정자를 기증하지 않기로 동의해야 합니다.
15. 환자 또는 법적 대리인이 시험 참여에 대한 동의를 읽고 이해하고 제공할 수 있어야 합니다.

제외 기준:

1. CTLA-4, PD-1, PD-L1 또는 LAG3를 표적으로 하는 면역 관문 억제제로의 이전 치료.
2. 대장암 또는 직장암에 대한 이전 수술, 화학요법, 방사선 치료 또는 표적 치료.
3. 장 폐쇄 또는 천공의 임상적 또는 방사선학적 증거.
4. 책임연구자의 판단에 따라 연구 활동(예: 대장내시경, 면역요법, 수술) 참여를 방해할 수 있는 의학적 상태(예: 중대한 위장관 출혈, 증상성 질환).
5. 원발성 대장 악성종양과 관련된 통증이 조절되지 않음.
6. 수술 전 또는 수술 후 계획된 원발 종양에 대한 방사선 치료.
7. 스크리닝 30일 이내에 수혈이 필요한 위장관 출혈.
8. 스크리닝 30일 이내에 다른 시험용 기기 또는 연구용 약물 치료 또는 다른 약물 연구 참여. 본 연구 참여 중 다른 시험적 절차는 제외됩니다.
9. 활성 성분 또는 어떤 부형제에 대한 알려진 과민증.
10. 심근염 병력.
11. 기준선에서 트로포닌 I(TnI) > 기관별 ULN의 2배. TnI 수치가 >1~2×ULN 사이인 환자는 24시간 이내 반복 측정 시 ≤1×ULN인 경우 허용됩니다. 24시간 이내 TnI 수치가 >1~2×ULN인 경우, 대상자는 심장 평가를 받을 수 있으며 연구자의 환자 최선의 이익에 대한 의학적 판단에 따라 치료 고려가 가능합니다.
12. 동반 질환,包括但不限于 활동성 감염, 불안정성 협심증, 증상성 심혈관 질환, 또는 증상성 울혈성 심부전.

13. 조절되지 않는 감염,包括 HIV, HBV 또는 HCV; 또는 만성 감염과 관련되거나 이를 초래하는 면역결핍 진단.

    1. 조절된 감염(검출 불가능한 바이러스 부하 및 350 이상의 CD4 수치, 자발적 또는 안정적인 항바이러스 요법 하)을 가진 알려진 HIV 환자는 허용됩니다. 조절된 HIV 감염 환자의 경우 현지 기준에 따라 모니터링이 수행됩니다.
    2. 조절된 감염(혈청 B형 간염 바이러스 DNA PCR이 검출 한계 미만이며 B형 간염에 대한 항바이러스 치료를 받는 중)을 가진 알려진 B형 간염(HepBsAg+) 환자는 허용됩니다. 조절된 감염 환자는 현지 기준에 따라 HBV DNA 정기 모니터링을 받아야 하며 연구용 약물 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 항바이러스 치료를 유지해야 합니다.
    3. 조절된 감염(검출 불가능한 HCV RNA PCR, 자발적 또는 이전 성공적인 항-HCV 치료 과정에 대한 반응)을 가진 알려진 C형 간염 바이러스 항체 양성(HCV Ab+) 환자는 허용됩니다.
    4. HIV 또는 간염 환자는 시험 참여 전 및 참여 기간 내내 이 질환을 관리하는 자격을 갖춘 전문의(예: 감염병 또는 간담도 전문의)에 의해 검토되어야 합니다.
14. 크론병, 궤양성 대장염 또는 염증성 장질환 병력.
15. 면역억제제 전신 치료가 필요한 자가면역 질환의 진행 중이거나 최근(2년 이내) 증거. 다음은 제외되지 않음: 백반증, 해결된 소아 천식, 호르몬 대체 요법만 필요한 잔류 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선.

16. 만성 전신 스테로이드(프레드니손 10 mg/일 또는 이에 상응하는 용량) 복용 중.

    1. 부신 또는 뇌하수체 기능부전으로 인한 프레드니손 10 mg/일 초과 또는 이에 상응하는 용량의 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 및 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
    2. 기관지확장제, 흡입 코르티코스테로이드 또는 국소 코르티코스테로이드 주사 간헐적 사용이 필요한 상태(예: 천식 또는 COPD)를 가진 참가자는 참여 가능합니다.
    3. 국소, 안과, 관절내 또는 비강 내 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용하는 참가자는 참여 가능합니다.
    4. 예방적(예: 조영제 알레르기) 또는 연구 치료 관련 표준 사전 투약을 위한 코르티코스테로이드 단기 코스는 허용됩니다.
17. 동종 장기 이식,包括 동종 줄기세포 이식 병력.
18. 연구 약물 계획 시작일 30일 이내 생백신 접종. 환자가 연구 약물 시작 전 COVID-19 백신 접종을 의도하는 경우, 모든 COVID-19 백신 접종 후 최소 1주일 이상 연구 참여가 지연되어야 합니다. 치료 기간 동안 COVID-19 백신 접종은 환자가 연구 약물을 안정된 용량으로 투여 받고 견딜 수 있을 때까지 지연하는 것이 권장됩니다. 백신 접종은 연구 약물 투여 48시간 이내에 이루어져서는 안 됩니다.
19. 시험 약물 첫 투여 2주 전 전신 항생제 치료가 필요한 중대한(CTCAE 등급 ≥2) 국소 또는 전신 감염(예: 봉와직염, 폐렴, 패혈증) 병력 또는 현재 증거.

20. 자궁경부 상피내암, 치료된 비전이성 피부암, 치료된 전립선암 또는 치료된 표재성 방광 종양을 제외하고, 원발 부위 또는 조직학적으로 대장암과 구별되는 이전에 치료받지 않았거나 동시 발생 암을 가진 대상자.

    참고: 등록 2년 전 완치적 치료를 받고 질병 또는 생화학적 재발(전립선암의 경우 검출 불가능한 PSA) 증거 없이 생존한 암을 가진 대상자는 허용됩니다. 모든 암 치료는 등록 최소 2년 전 완료되어야 합니다.

21. 임신 중이거나 수유 중이거나 연구 치료 기간 또는 연구 약물 투여 후 6개월 동안 임신 계획이 있는 여성 대상자.

22. 첫 치료 초기 투여/시작 전, 연구 기간 및 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 고효과 피임법을 실천하지 않으려는 가임기 여성(WOCBP). 고효과 피임 방법包括:

    1. 스크리닝 전 2회 이상 월경 주기 동안 시작된 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법(경구, 질내, 경피) 또는 프로게스토겐 단일 호르몬 피임법(경구, 주사, 임플란트)의 안정적 사용;
    2. 자궁내 장치; 자궁내 호르몬 방출 시스템;
    3. 양측 난관 폐쇄/결찰;
    4. 정관수술을 받은 파트너(WOCBP 연구 참가자의 유일한 성적 파트너이며 정관수술을 받은 파트너가 해당 수술에 대한 수술 성공 의학적 평가를 받은 경우); 및/또는
    5. 성적 금욕†, ‡. WOCBP의 경우 임신 검사와 피임이 필요합니다. 폐경 후 또는 영구적 불임 여성의 경우 임신 검사와 피임이 필요하지 않습니다.

    폐경 상태는 다른 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 상태로 정의됩니다. 폐경기 범위의 높은 FSH 수치는 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성의 폐경 상태를 확인하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 12개월 무월경이 없는 경우, 단일 FSH 측정만으로 폐경 상태 발생을 판단하기에는 불충분합니다. 위 정의는 CTFG 지침에 따릅니다.

    †성적 금욕은 연구 약물과 관련된 위험 기간 전체 동안 이성 간 성교를 삼가는 것으로 정의되는 경우에만 고효과 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 대상자의 선호와 일상적 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다.

    ‡주기적 금욕(달력법, 증상-체온법, 배란 후법), 체외 사정, 정자살균제만 사용, LAM은 허용되는 피임법이 아닙니다. 여성 콘돔과 남성 콘돔은 함께 사용하지 않아야 합니다.

23. 간질성 폐질환 증거, 간질성 폐질환 병력, 또는 활동성 비감염성 폐렴.