Cemiplimab mit Fianlimab für resektablen nicht-metastasierten Darmkrebs (NACho)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch und/oder zytologisch dokumentiertes Adenokarzinom des Kolons
2. Tumortestung, die einen funktionsfähigen Mismatch-Reparaturmechanismus und/oder Mikrosatellitenstabilität (pMMR/MSS) anzeigt
3. Kein Nachweis von messbaren Fernmetastasen (gemäß RECIST v1.1-Kriterien) basierend auf CT von Thorax, Abdomen und Becken
4. T4N0 oder Stadium III Kolonkarzinom gemäß Baseline-CT-Bildgebung (siehe Anhang E für Bildgebungsrichtlinien)
5. Kandidat für chirurgische Resektion mit kurativer Intention
6. Alter ≥ 18 Jahre
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

8. Ausreichende Knochenmarksfunktion nachgewiesen durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
   2. Thrombozyten ≥ 100.000/µL
   3. Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
9. Ausreichende Nierenfunktion nachgewiesen durch entweder berechnete CrCL ≥ 50 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder Serumkreatinin <1,5x oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN)

10. Ausreichende Leberfunktion nachgewiesen durch:

    1. Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x ULN, es sei denn, konjugiertes Bilirubin ≤ ULN (konjugiertes Bilirubin muss nur getestet werden, wenn Gesamtbilirubin ULN überschreitet)
    2. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
    3. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    4. Alkalische Phosphatase ≤ 3 x ULN
11. Fähigkeit zur Durchführung einer Koloskopie mit Biopsien nach Registrierung zur Gewinnung von studienspezifischem Gewebe.
    Hinweis: Wenn Koloskopie und/oder Biopsien nicht möglich sind, wird der Proband ausgeschlossen.

12. Frauen mit Kinderwunschpotential (WOCBP) müssen beim Screening ein negatives Serum-Ergebnis (Beta-hCG) aufweisen.

    1. WOCBP sind definiert als Frauen, die ab der Menarche bis zum Eintritt in die Postmenopause fruchtbar sind, sofern nicht dauerhaft steril.
       Methoden der dauerhaften Sterilisation umfassen Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie und beidseitige Ovarektomie.

       Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache.
       Ein hoher FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen verwendet werden, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.
       Jedoch reicht bei Fehlen von 12 Monaten Amenorrhoe eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um das Auftreten eines postmenopausalen Zustands zu bestimmen.
       Die obigen Definitionen entsprechen der CTFG-Leitlinie.
       Schwangerschaftstests und Verhütung sind für Frauen mit dokumentierter Hysterektomie nicht erforderlich.

    2. Männliche Studienteilnehmer mit WOCBP-Partnern müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kondome verwenden, es sei denn, sie sind vasektomiert oder praktizieren sexuelle Enthaltsamkeit.
    3. Vasektomierte Partner oder vasektomierte Studienteilnehmer müssen eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten haben.
    4. Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale-, Postovulationsmethoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
       Weibliches Kondom und männliches Kondom sollten nicht zusammen verwendet werden.
13. WOCBP müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der assistierten Reproduktion zu spenden
14. Alle Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Therapiedosis kein Sperma zu spenden
15. Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter müssen in der Lage sein, die Einwilligung nach Aufklärung zur Studienteilnahme zu lesen, zu verstehen und zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegen CTLA-4, PD-1 oder PD-L1 oder LAG3.
2. Jede vorherige Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie oder zielgerichtete Therapie für Kolon- oder Rektumkarzinom.
3. Klinischer oder radiologischer Nachweis eines Darmverschlusses oder einer Perforation.
4. Nach Meinung des Principal Investigators jeglicher medizinischer Zustand (z.B. signifikante gastrointestinale Blutung, symptomatische Erkrankung), der die Teilnahme an Studienaktivitäten (z.B. Koloskopie, Immuntherapie, Operation) ausschließen würde.
5. Unkontrollierte Schmerzen im Zusammenhang mit dem primären Kolonmalignom.
6. Strahlentherapie des Primärtumors vor oder geplant nach der Operation.
7. Gastrointestinale Blutung, die innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening eine Bluttransfusion erforderlich machte.
8. Behandlung mit einem anderen investigativen Device oder Studienmedikament oder Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
   Andere experimentelle Verfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.
10. Anamnese einer Myokarditis.
11. Troponin I TnI >2x institutioneller ULN bei Baseline.
    Patienten mit TnI-Spiegeln zwischen >1 bis 2x ULN sind zugelassen, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤1x ULN sind.
    Wenn TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden >1 bis 2x ULN betragen, kann der Proband eine kardiale Evaluation durchlaufen und kann vom Prüfarzt basierend auf der medizinischen Einschätzung im besten Interesse des Patienten für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.
12. Begleiterkrankungen, einschließlich但不限于 aktiver Infektionen, instabiler Angina pectoris, symptomatischer kardiovaskulärer Erkrankung oder symptomatischer Herzinsuffizienz.

13. Unkontrollierte Infektion, einschließlich HIV, HBV oder HCV; oder Diagnose einer Immunschwäche, die mit chronischer Infektion zusammenhängt oder zu dieser führt.

    1. Patienten mit bekanntem HIV, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl über 350 entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie), sind zugelassen.
       Für Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion wird das Monitoring nach lokalen Standards durchgeführt.
    2. Patienten mit bekannter Hepatitis B (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (serum Hepatitis B Virus DNA PCR unter der Nachweisgrenze UND erhalten antivirale Therapie für Hepatitis B), sind zugelassen.
       Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen periodisches Monitoring der HBV-DNA nach lokalen Standards durchführen und müssen für mindestens 6 Monate über die letzte Dosis des investigativen Studienmedikaments hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
    3. Patienten, die bekannt hepatitis C virus antikörperpositiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf einen erfolgreichen vorherigen Anti-HCV-Therapieverlauf), sind zugelassen.
    4. Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen vor und regelmäßig während ihrer Studienteilnahme von einem qualifizierten Spezialisten (z.B. Infektiologe oder Hepatologe), der diese Erkrankung behandelt, begutachtet werden
14. Anamnese von Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder entzündlicher Darmerkrankung.
15. Laufende oder kürzliche (innerhalb von 2 Jahren) Evidenz einer Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln erforderte.
    Folgende sind nicht ausschließend: Vitiligo, im Kindesalter aufgetretenes Asthma, das sich aufgelöst hat, residuale Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.

16. Befindet sich unter chronischer systemischer Steroidtherapie (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).

    1. Physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie in Dosen >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz und in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung ist erlaubt.
    2. Teilnehmer mit einer Erkrankung (z.B. Asthma oder COPD), die intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroidinjektionen erfordert, können teilnehmen.
    3. Teilnehmer, die topische, okuläre, intraartikuläre oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden, können teilnehmen.
    4. Kurzfristige Kortikosteroid-Gaben zur Prophylaxe (z.B. Kontrastmittelallergie) oder studienbehandlungsbezogene Standard-Prämedikationen sind erlaubt.
17. Anamnese einer allogenen Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
18. Erhielt einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Start der Studienmedikation.
    Wenn ein Patient beabsichtigt, einen COVID-19-Impfstoff vor Beginn des Studienmedikaments zu erhalten, sollte die Studienteilnahme mindestens 1 Woche nach jeder COVID-19-Impfung verzögert werden.
    Während der Behandlungsperiode wird empfohlen, die COVID-19-Impfung zu verschieben, bis Patienten eine stabile Dosis des Studienmedikaments erhalten und tolerieren.
    Eine Impfdosis sollte nicht weniger als 48 Stunden vor oder nach der Studienmedikamentengabe erfolgen.
19. Anamnese oder aktuelle Evidenz einer signifikanten (CTCAE Grad ≥2) lokalen oder systemischen Infektion (z.B. Zellulitis, Pneumonie, Sepsis), die systemische Antibiotikabehandlung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erforderte.

20. Probanden mit jeglichem zuvor unbehandelten oder gleichzeitigen Karzinom, das sich im Primärsitz oder der Histologie vom Kolon unterscheidet, außer behandelter Zervixkarzinom in-situ, behandelter nicht-metastasierender Hautkrebs, behandelter Prostatakrebs oder behandelter oberflächlicher Blasentumor.

    Hinweis: Probanden, die ein kurativ behandeltes Karzinom überlebt haben und ohne Krankheitsnachweis oder biochemischen Rückfall (nicht nachweisbares PSA für Prostatakrebs) für 2 oder mehr Jahre vor Registrierung, sind zugelassen.
    Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 2 Jahre vor Registrierung abgeschlossen sein.

21. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen, oder planen, während der Studienbehandlung oder bis 6 Monate nach Gabe der Studienmedikamente schwanger zu werden.

22. Frauen mit Kinderwunschpotential (WOCBP), die nicht bereit sind, vor der initialen Dosis/des Beginns der ersten Behandlung, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis hochwirksame Kontrazeption zu praktizieren.
    Hochwirksame Verhütungsmaßnahmen umfassen:

    1. Stabile Anwendung kombinierter (Östrogen- und Gestagen-haltiger) hormoneller Kontrazeption (oral, intravaginal, transdermal) oder rein Gestagen-haltiger hormoneller Kontrazeption (oral, injizierbar, implantierbar) assoziiert mit Ovulationshemmung, initiiert 2 oder mehr Menstruationszyklen vor Screening;
    2. Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System;
    3. Beidseitige Tubenokklusion/Ligatur;
    4. Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, dass der männliche vasektomierte Partner der alleinige Sexualpartner der WOCBP-Studienteilnehmerin ist und dass der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs des Eingriffs erhalten hat); und/oder
    5. Sexuelle Enthaltsamkeit†, ‡.
       Schwangerschaftstests und Kontrazeption sind für WOCBP erforderlich.
       Schwangerschaftstests und Kontrazeption sind für Frauen, die postmenopausal oder dauerhaft steril sind, nicht erforderlich.

    Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache.
    Ein hoher FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen verwendet werden, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.
    Jedoch reicht bei Fehlen von 12 Monaten Amenorrhoe eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um das Auftreten eines postmenopausalen Zustands zu bestimmen.
    Die obigen Definitionen entsprechen der CTFG-Leitlinie.

    †Sexuelle Enthaltsamkeit gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten mit den Studienmedikamenten assoziierten Risikoperiode definiert ist.
    Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit muss in Relation zur Dauer der klinischen Studie und der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden bewertet werden.

    ‡Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale-, Postovulationsmethoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    Weibliches Kondom und männliches Kondom sollten nicht zusammen verwendet werden.

23. Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung, Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung oder aktive, nicht-infektiöse Pneumonitis.