基因工程细胞（FH-FOLR1 ST CAR T细胞）用于治疗晚期骨肉瘤，FIERCe试验

纳入标准：

• 入组时年龄1-75岁
• 经组织学确诊的骨肉瘤
• 必须接受过蒽环类药物治疗方案，或被认定不适合接受该治疗

• 在试验同意前6个月内必须至少满足以下一项：

  • 影像学检查或组织学确认出现新的可测量病灶
  • 影像学检查或组织学确认出现新的可评估病灶
  • CT/MRI记录至少一个肿瘤维度增加>20%，且现有病灶最长径绝对增加≥5mm（可包括既往放疗病灶）
  • 初始常规治疗（手术、放疗和/或化疗）后持续存在可测量病灶或氟代脱氧葡萄糖F-18（FDG）-PET显像的骨转移灶未达到完全缓解

• 所有抗癌治疗必须在入组/单采时中止，并遵守以下洗脱期：

  • 化疗和生物制剂：入组前≥7天
  • 类固醇使用：所有皮质类固醇治疗（除非生理替代剂量和/或局部给药（如吸入或皮肤用药））入组前≥7天
  • 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使用：入组前≥7天
  • 抗肿瘤抗体治疗（包括免疫检查点抑制剂）必须距离入组时间≥3个半衰期或30天（以较短者为准）
  • FOLR1靶向治疗必须在入组前至少停用30天
  • 基因修饰细胞治疗：入组时必须距离最近一次基因修饰细胞输注至少30天，且外周血中无修饰细胞证据；或必须距离最近一次基因修饰细胞治疗至少60天
  • 若入组时已有可用的单采产品或T细胞产品，则洗脱期不适用
• 潜在试验参与者在入组前应从最近治疗/干预的临床显著不良事件恢复至1级
• 有能力理解并自愿签署书面知情同意书。法定授权代表可代表潜在研究参与者签署知情同意
• 有生育能力的女性和有生育能力的男性参与者必须愿意在FOLR1 CART细胞输注前、期间及之后至少12个月内使用有效避孕措施
• 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0-2分（如在成人机构治疗）或Lansky/Karnofsky评分≥60分（如在儿科机构治疗）。因瘫痪无法行走但可使用轮椅者，在评估体力状态时视为可活动
• 预期生存期≥8周
• 能耐受单采术，包括必要时放置临时单采导管，或已有可用于生产的单采产品
• 既往或同时患有恶性肿瘤但其自然病程或治疗不会干扰研究方案安全性或有效性评估的参与者符合本试验资格

• 经过治疗的脑转移参与者若符合以下标准则具备资格：

  • 筛查期脑部影像学检查显示无进展证据，且影像学检查在完成中枢神经系统（CNS）定向治疗后3个月进行
  • 无需要医疗干预的持续性症状性CNS病变

• 血清肌酐≤1.5倍年龄性别对应正常值上限（ULN）；或采用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率>50 mL/min且非透析依赖

  • 年龄：1至<2岁；最大血清肌酐（mg/dL）：0.6（男），0.6（女）
  • 年龄：2至<6岁；最大血清肌酐（mg/dL）：0.8（男），0.8（女）
  • 年龄：6至<10岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1（男），1（女）
  • 年龄：10至<13岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1.2（男），1.2（女）
  • 年龄：13至<16岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1.5（男），1.4（女）
  • 年龄：≥16岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1.7（男），1.4（女）
• 总胆红素≤3倍ULN或结合胆红素≤2 mg/dL。疑似吉尔伯特综合征参与者若总胆红素>3 mg/dL但无其他肝功能异常证据可纳入
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）<5倍ULN
• 肺部：静息时呼吸困难≤1级且 ambient air条件下动脉血氧饱和度（SaO2）≥92%。若经治疗医师临床判断进行肺功能检查（PFTs），则第1秒用力呼气容积（FEV1）≥预测值50%且一氧化碳弥散量（DLCO）（校正后）≥预测值40%的参与者符合资格
• 左心室射血分数（LVEF）可通过超声心动图或MUGA扫描确定，左室射血分数必须≥50%或短轴缩短率≥28%
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥500个/mm^3
• 血红蛋白≥8 g/dL
• 血小板≥100,000个/mm^3
• 接受血液制品输注的参与者可接受，只要未确定存在输血难治性

排除标准：

• 活动性自身免疫疾病：需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫疾病参与者排除。经主要研究者（PI）批准可个案豁免
• 皮质类固醇治疗剂量>15 mg泼尼松当量/天（或等效剂量）。脉冲式皮质类固醇用于疾病控制可接受。体重≤30 kg参与者系统性类固醇≥0.5 mg泼尼松当量/kg/天
• 同时使用其他研究性抗癌药物
• 活动性未控制感染：CD4计数>500个/mm^3的HIV阳性参与者接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）视为已控制，成功完成抗病毒治疗且病毒载量检测不到的丙型肝炎病史者，以及药物控制良好的乙型肝炎患者亦视为已控制
• 未控制的合并疾病：参与者不得患有未控制或合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或限制研究依从性的心律失常
• 既往免疫相关不良事件正在接受治疗：正在因既往严重免疫相关不良事件接受持续治疗的参与者排除，除非经PI批准，激素补充或皮质类固醇治疗（>15 mg泼尼松当量/天）除外
• 显著基础神经系统疾病：研究参与者不得有显著活动性基础神经系统疾病，除非经PI批准。与糖尿病或既往化疗相关的周围神经病变可接受
• 妊娠、可能妊娠或在试验期间至T细胞输注后4个月内计划怀孕或生育者
• 参与者和/或法定授权代表不愿提供参与研究和15年随访期（若接受CAR T细胞治疗）的同意/ assent
• 经PI判定存在干扰医疗适宜性和/或研究依从性的其他医学、社会或精神因素
• 已知对研究治疗任何成分有过敏反应