Cellules Génétiquement Modifiées (Cellules T CAR ST FH-FOLR1) pour le Traitement de l'Ostéosarcome Avancé, Essai FIERCe

Critères d'inclusion :

• Âge de 1 à 75 ans au moment de l'inclusion
• Confirmation tissulaire du diagnostic d'ostéosarcome
• Avoir reçu un schéma thérapeutique à base d'anthracyclines ou avoir été jugé inéligible pour recevoir cette thérapie

• Doit présenter au moins l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le consentement à l'essai :

  • Nouveau site de maladie mesurable par imagerie radiographique ou confirmation histologique
  • Nouveau site de maladie évaluable par imagerie radiographique ou confirmation histologique
  • Augmentation de plus de 20 % d'au moins une dimension tumorale documentée par TDM/IRM, ET une augmentation absolue minimale de 5 mm dans la plus grande dimension des lésions existantes (les lésions précédemment irradiées peuvent être incluses)
  • Maladie mesurable persistante ou métastase osseuse avide au fludeoxyglucose F-18 (FDG)-PET qui n'a pas atteint une rémission complète avec la thérapie conventionnelle initiale (chirurgie, radiothérapie et/ou chimiothérapie)

• Toute thérapie anticancéreuse doit être interrompue au moment de l'inclusion/du prélèvement par aphérèse, avec les périodes de wash-out suivantes respectées :

  • Chimiothérapie et agents biologiques : ≥ 7 jours avant l'inclusion
  • Utilisation de stéroïdes : Toute corticothérapie (sauf posologie de remplacement physiologique et/ou administration topique (par exemple, inhalée ou dermatologique) ≥ 7 jours avant l'inclusion
  • Utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) : ≥ 7 jours avant l'inclusion
  • La thérapie par anticorps antitumoraux (y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires) doit être ≥ 3 demi-vies ou 30 jours, selon la période la plus courte, à partir du moment de l'inclusion
  • La thérapie ciblant FOLR1 doit être interrompue au moins 30 jours avant l'inclusion
  • Thérapie cellulaire modifiée génétiquement : Au moment de l'inclusion, doit être au moins 30 jours après la perfusion la plus récente de thérapie cellulaire modifiée génétiquement et documenter l'absence de cellules modifiées dans le sang périphérique OU doit être au moins 60 jours après la thérapie cellulaire modifiée génétiquement la plus récente
  • Les périodes de wash-out ne s'appliquent pas aux patients disposant d'un produit d'aphérèse ou d'un produit de cellules T utilisable au moment de l'inclusion
• Les participants potentiels à l'essai doivent avoir récupéré jusqu'au grade 1 des événements indésirables cliniquement significatifs de leur thérapie/intervention la plus récente avant l'inclusion
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les représentants légaux autorisés peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants potentiels à l'étude
• Les femmes en âge de procréer et les participants masculins fertiles doivent être disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace avant, pendant et au moins 12 mois après la perfusion de cellules CART FOLR1
• Statut performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (si traité dans un établissement pour adultes) ou score de Lansky/Karnofsky ≥ 60 (si traité dans un établissement pédiatrique). Les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulants aux fins de l'évaluation du statut performance
• Espérance de vie ≥ 8 semaines
• Capable de tolérer l'aphérèse, y compris la pose d'un cathéter d'aphérèse temporaire si nécessaire, ou dispose déjà d'un produit d'aphérèse disponible pour la fabrication
• Les participants ayant un antécédent ou une malignité concurrente dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime investigational sont éligibles pour cet essai

• Les participants avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

  • L'imagerie cérébrale de suivi réalisée au dépistage ne montre aucune preuve de progression et cette imagerie a lieu 3 mois après la fin du traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC)
  • Aucune pathologie SNC symptomatique en cours nécessitant une intervention médicale

• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) selon l'âge et le sexe ; ou clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault et non dépendante de la dialyse

  • Âge : 1 à < 2 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,6 (homme), 0,6 (femme)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8 (homme), 0,8 (femme)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1 (homme), 1 (femme)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,2 (homme), 1,2 (femme)
  • Âge : 13 à < 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,5 (homme), 1,4 (femme)
  • Âge : ≥ 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,7 (homme), 1,4 (femme)
• Bilirubine totale ≤ 3 x LSN ou bilirubine conjuguée ≤ 2 mg/dL. Les participants suspectés d'un syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la bilirubine totale (Bili) > 3 mg/dL mais sans autre preuve de dysfonction hépatique
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 5 x LSN
• Pulmonaire : dyspnée ≤ grade 1 au repos et saturation artérielle en oxygène (SaO2) ≥ 92 % en air ambiant. Si des tests de fonction pulmonaire (TFP) sont réalisés sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les participants avec un volume expiratoire maximal seconde (VEMS) ≥ 50 % de la valeur prédite et une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée) ≥ 40 % de la valeur prédite seront éligibles
• La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) peut être établie par échocardiogramme ou scintigraphie MUGA, et la fraction d'éjection gauche doit être ≥ 50 % ou la fraction de raccourcissement ≥ 28 %
• Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 500 cellules/mm³
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Plaquettes ≥ 100 000 par mm³
• Les participants recevant une transfusion de produits sanguins sont acceptables tant qu'ils ne sont pas déterminés comme étant réfractaires à la transfusion

Critères d'exclusion :

• Maladie auto-immune active : Les participants avec une maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression sont exclus. Des exemptions au cas par cas sont possibles avec l'approbation du investigateur principal (IP)
• Corticothérapie à une dose équivalente à > 15 mg de prednisone par jour (ou équivalent). L'utilisation pulsée de corticostéroïdes pour le contrôle de la maladie est acceptable. Pour les participants pesant ≤ 30 kg, stéroïdes systémiques ≥ 0,5 mg équivalent prednisone/kg/jour
• Utilisation concomitante d'autres agents anticancéreux investigational
• Infection active non contrôlée : Les participants séropositifs pour le VIH sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) avec un compte CD4 > 500 cellules/mm³ sont considérés comme contrôlés, de même que les individus avec des antécédents d'hépatite C ayant terminé avec succès un traitement antiviral avec une charge virale indétectable, et ceux avec une hépatite B bien contrôlée par médicament
• Maladie concomitante non contrôlée : Les participants ne doivent pas avoir de maladie non contrôlée ou concomitante incluant, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, ou une arythmie cardiaque qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude
• Traitement actif pour un événement indésirable immunitaire antérieur à toute immunothérapie : Les participants recevant un traitement continu pour des événements indésirables immunitaires graves antérieurs sont exclus, à l'exception d'une supplémentation hormonale ou d'une corticothérapie à l'équivalent de > 15 mg de prednisone (ou équivalent) par jour, sauf approbation contraire par l'IP
• Maladie neurologique sous-jacente significative : Les participants à l'étude ne doivent pas avoir de maladie neurologique sous-jacente active significative, sauf approbation par l'IP. La neuropathie périphérique liée au diabète ou à une chimiothérapie antérieure est acceptable
• Femmes enceintes, possiblement enceintes ou celles prévoyant de concevoir ou de procréer des enfants pendant la durée de l'essai jusqu'à 4 mois après la perfusion de cellules T
• Participants et/ou représentant légal autorisé refusant de fournir un consentement/assentiment pour la participation à l'étude et la période de suivi de 15 ans si la thérapie par cellules CAR T est administrée
• Autre facteur médical, social ou psychiatrique interférant avec l'adéquation médicale et/ou la capacité à se conformer à l'étude, tel que déterminé par l'IP
• Réactions allergiques connues à l'un des composants des traitements de l'étude