Cellule Geneticamente Modificate (Cellule T CAR ST FH-FOLR1) per il Trattamento dell'Osteosarcoma Avanzato, Studio FIERCe

Criteri di inclusione:

• Età 1-75 anni al momento dell'arruolamento
• Conferma istologica della diagnosi di osteosarcoma
• Deve aver ricevuto un regime a base di antracicline o essere stato considerato non idoneo a ricevere questa terapia

• Deve avere almeno uno dei seguenti nei 6 mesi precedenti al consenso allo studio:

  • Nuovo sito di malattia misurabile mediante imaging radiografico o conferma istologica
  • Nuovo sito di malattia valutabile mediante imaging radiografico o conferma istologica
  • Aumento superiore al 20% in almeno una dimensione tumorale documentato da TC/RMN, E un aumento assoluto minimo di 5 mm nella dimensione più lunga delle lesioni esistenti (possono essere incluse lesioni precedentemente irradiate)
  • Malattia misurabile persistente o metastasi ossea avid di fludeossiglucosio F-18 (FDG)-PET che non ha raggiunto la remissione completa con la terapia convenzionale iniziale (chirurgia, radioterapia e/o chemioterapia)

• Tutte le terapie antitumorali devono essere interrotte al momento dell'arruolamento/della aferesi, osservando i seguenti periodi di washout:

  • Chemioterapia e agenti biologici: ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento
  • Uso di steroidi: Tutta la terapia corticosteroidea (tranne dosaggio di sostituzione fisiologica e/o somministrazione topica (es. inalata o dermatologica) ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento
  • Uso di inibitori della tirosin-chinasi (TKI): ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento
  • La terapia anticorpale antitumorale (compresi gli inibitori dei checkpoint immunitari) deve essere ≥ 3 emivite o 30 giorni, il più breve dei due, dal momento dell'arruolamento
  • La terapia mirata a FOLR1 deve essere interrotta almeno 30 giorni prima dell'arruolamento
  • Terapia cellulare geneticamente modificata: Al momento dell'arruolamento, devono essere trascorsi almeno 30 giorni dall'infusione più recente di terapia cellulare geneticamente modificata e documentare l'assenza di cellule modificate nel sangue periferico OPPURE devono essere trascorsi almeno 60 giorni dall'ultima terapia cellulare geneticamente modificata
  • I periodi di washout non si applicano ai pazienti con prodotto di aferesi o prodotto di cellule T utilizzabile disponibile al momento dell'arruolamento
• I potenziali partecipanti allo studio dovrebbero essersi ripresi fino al grado 1 dagli eventi avversi clinicamente significativi della loro terapia/intervento più recente prima dell'arruolamento
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti autorizzati legalmente possono firmare e fornire il consenso informato per conto dei potenziali partecipanti allo studio
• Le donne in età fertile e i partecipanti maschi fertili devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace prima, durante e per almeno 12 mesi dopo l'infusione di cellule CAR-T FOLR1
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (se trattati in struttura per adulti) o punteggio Lansky/Karnofsky ≥ 60 (se trattati in struttura pediatrica). I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su sedia a rotelle, saranno considerati ambulatori ai fini della valutazione dello stato di performance
• Aspettativa di vita ≥ 8 settimane
• In grado di tollerare l'aferesi, incluso il posizionamento di catetere temporaneo per aferesi, se necessario, o già disponibilità di un prodotto di aferesi per l'uso nella produzione
• Sono eleggibili per questo studio i partecipanti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale

• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se soddisfano i seguenti criteri:

  • L'imaging cerebrale di follow-up effettuato allo screening non mostra evidenza di progressione e che l'imaging viene eseguito 3 mesi dopo il completamento della terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC)
  • Nessuna patologia CNS sintomatica in corso che richieda intervento medico

• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore del normale (ULN) in base all'età e al genere; o clearance della creatinina stimata > 50 mL/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault e non dipendenti dalla dialisi

  • Età: 1 a < 2 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschio), 0,6 (femmina)
  • Età: 2 a < 6 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschio), 0,8 (femmina)
  • Età: 6 a < 10 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio), 1 (femmina)
  • Età: 10 a < 13 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschio), 1,2 (femmina)
  • Età: 13 a < 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschio), 1,4 (femmina)
  • Età: ≥ 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschio), 1,4 (femmina)
• Bilirubina totale ≤ 3 x ULN o bilirubina coniugata ≤ 2 mg/dL. I partecipanti con sospetta sindrome di Gilbert possono essere inclusi se bilirubina totale (Bili) > 3 mg/dL ma nessun'altra evidenza di disfunzione epatica
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 5 x ULN
• Polmonare: ≤ grado 1 dispnea a riposo e saturazione di ossigeno arterioso (SaO2) ≥ 92% in aria ambiente. Se vengono eseguiti test di funzionalità polmonare (PFT) in base al giudizio clinico del medico curante, i partecipanti con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del predetto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) (corretta) di ≥ 40% del predetto saranno eleggibili
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) può essere stabilita con ecocardiogramma o scansione MUGA, e la frazione di eiezione sinistra deve essere ≥ 50% o frazione di accorciamento ≥ 28%
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 500 cellule/mm³
• Emoglobina ≥ 8 g/dL
• Piastrine ≥ 100.000 per mm³
• Sono accettabili i partecipanti che ricevono trasfusione di emoderivati purché non siano determinati refrattari alla trasfusione

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva: Sono esclusi i partecipanti con malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva. Esenzioni caso per caso sono possibili con l'approvazione del PI
• Terapia corticosteroidea a una dose equivalente di > 15 mg di prednisone al giorno (o equivalente). È accettabile l'uso di corticosteroidi in pulsazione per il controllo della malattia. Per i partecipanti con peso ≤ 30 kg, steroidi sistemici ≥ 0,5 mg equivalente prednisone/kg/giorno
• Uso concomitante di altri agenti antitumorali sperimentali
• Infezione attiva non controllata: I partecipanti HIV positivi in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con conta CD4 > 500 cellule/mm³ sono considerati controllati, così come individui con storia di epatite C che hanno completato con successo la terapia antivirale con carica virale non rilevabile, e quelli con epatite B che hanno l'epatite ben controllata con farmaci
• Malattia concomitante non controllata: I partecipanti non devono avere malattie non controllate o concomitanti incluse, ma non limitate a, scompenso cardiaco congestizio sintomatico, angina pectoris instabile, o aritmia cardiaca che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio
• Trattamento attivo per precedente evento avverso immuno-correlato a qualsiasi immunoterapia: Sono esclusi i partecipanti che ricevono trattamento continuo per precedenti eventi avversi immuno-correlati gravi, con eccezione della supplementazione ormonale o terapia corticosteroidea a equivalente di > 15 mg di prednisone (o equivalente) al giorno, salvo diversa approvazione del PI
• Malattia neurologica sottostante significativa: I partecipanti allo studio non devono avere malattia neurologica attiva sottostante significativa, a meno che approvato dal PI. La neuropatia periferica correlata al diabete o a precedente chemioterapia è accettabile
• Gravidanza, possibile gravidanza o coloro che prevedono di concepire o generare figli per la durata dello studio fino a 4 mesi dopo l'infusione di cellule T
• Partecipanti e/o rappresentante legalmente autorizzato non disposti a fornire consenso/assenso per la partecipazione allo studio e al periodo di follow-up di 15 anni se viene somministrata la terapia con cellule CAR-T
• Altro fattore medico, sociale o psichiatrico che interferisce con l'appropriatezza medica e/o la capacità di aderire allo studio, come determinato dal PI
• Reazioni allergiche note a uno qualsiasi dei componenti dei trattamenti dello studio