Células Genéticamente Modificadas (Células T CAR ST FH-FOLR1) para el Tratamiento de Osteosarcoma Avanzado, Ensayo FIERCe

Criterios de inclusión:

• Edad de 1 a 75 años en el momento de la inscripción
• Confirmación tisular del diagnóstico de osteosarcoma
• Debe haber recibido un régimen basado en antraciclinas o haber sido considerado no elegible para recibir esta terapia

• Debe tener al menos uno de los siguientes en los 6 meses previos al consentimiento del ensayo:

  • Nuevo sitio de enfermedad medible por imágenes radiográficas o confirmación histológica
  • Nuevo sitio de enfermedad evaluable por imágenes radiográficas o confirmación histológica
  • Aumento superior al 20% en al menos una dimensión tumoral documentada por TC/RM, Y un aumento absoluto mínimo de 5 mm en la dimensión más larga de la(s) lesión(es) existente(s) (pueden incluirse lesiones previamente irradiadas)
  • Enfermedad medible persistente o metástasis ósea con avidez por fludeoxiglucosa F-18 (FDG)-PET que no ha logrado la remisión completa con la terapia convencional inicial (cirugía, radioterapia y/o quimioterapia)

• Toda terapia antitumoral debe suspenderse en el momento de la inscripción/aféresis, observando los siguientes períodos de lavado:

  • Quimioterapia y agentes biológicos: ≥ 7 días antes de la inscripción
  • Uso de esteroides: Toda terapia con corticosteroides (excepto dosis de reemplazo fisiológico y/o administración tópica (por ejemplo, inhalada o dermatológica) ≥ 7 días antes de la inscripción
  • Uso de inhibidores de tirosina quinasa (TKI): ≥ 7 días antes de la inscripción
  • La terapia con anticuerpos antitumorales (incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitario) debe ser ≥ 3 vidas medias o 30 días, lo que sea más corto, desde el momento de la inscripción
  • La terapia dirigida a FOLR1 debe suspenderse al menos 30 días antes de la inscripción
  • Terapia celular modificada genéticamente: En la inscripción, debe haber pasado al menos 30 días desde la infusión más reciente de terapia celular modificada genéticamente y documentar ausencia de células modificadas en sangre periférica O debe haber pasado al menos 60 días desde la terapia celular modificada genéticamente más reciente
  • Los períodos de lavado no son aplicables a pacientes con producto de aféresis o producto de células T utilizable disponible en el momento de la inscripción
• Los posibles participantes del ensayo deben haberse recuperado hasta el grado 1 de los eventos adversos clínicamente significativos de su terapia/intervención más reciente antes de la inscripción
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes autorizados legalmente pueden firmar y dar consentimiento informado en nombre de los posibles participantes del estudio
• Mujeres con potencial de gestación y participantes masculinos fértiles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo efectivo antes, durante y al menos 12 meses después de la infusión de células CART FOLR1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (si se trata en instalación para adultos) o puntuación de Lansky/Karnofsky ≥ 60 (si se trata en instalación pediátrica). Los participantes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que están en silla de ruedas, serán considerados ambulatorios para los fines de evaluar el estado funcional
• Expectativa de vida ≥ 8 semanas
• Capaz de tolerar la aféresis, incluida la colocación de catéter temporal de aféresis si es necesario, o ya tiene un producto de aféresis disponible para su uso en la fabricación
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo

• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si cumplen los siguientes criterios:

  • Las imágenes cerebrales de seguimiento realizadas durante el cribado no muestran evidencia de progresión y que dichas imágenes se obtienen 3 meses después de completar la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC)
  • Ausencia de patología del SNC sintomática en curso que requiera intervención médica

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) según edad y género; o aclaramiento de creatinina estimado > 50 mL/min calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault y no dependiente de diálisis

  • Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (hombre), 0,6 (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (hombre), 0,8 (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre), 1 (mujer)
  • Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (hombre), 1,2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (hombre), 1,4 (mujer)
  • Edad: ≥ 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (hombre), 1,4 (mujer)
• Bilirrubina total ≤ 3 x LSN o bilirrubina conjugada ≤ 2 mg/dL. Los participantes con sospecha de síndrome de Gilbert pueden incluirse si bilirrubina total (Bili) > 3 mg/dL pero sin otra evidencia de disfunción hepática
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 5 x LSN
• Pulmonar: ≤ grado 1 de disnea en reposo y saturación de oxígeno arterial (SaO2) ≥ 92% en aire ambiente. Si se realizan pruebas de función pulmonar (PFP) basadas en el criterio clínico del médico tratante, los participantes con volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) ≥ 50% del predicho y capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) (corregida) de ≥ 40% del predicho serán elegibles
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) puede establecerse con ecocardiograma o gammagrafía MUGA, y la fracción de eyección izquierda debe ser ≥ 50% o fracción de acortamiento ≥ 28%
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 500 células/mm³
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Plaquetas ≥ 100,000 por mm³
• Los participantes que reciben transfusión de productos sanguíneos son aceptables siempre que no se determine que son refractarios a la transfusión

Criterios de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa: Se excluyen participantes con enfermedad autoinmune activa que requiera terapia inmunosupresora. Es posible realizar excepciones caso por caso con aprobación del IP
• Terapia con corticosteroides a una dosis equivalente a > 15 mg de prednisona por día (o equivalente). El uso pulsátil de corticosteroides para control de la enfermedad es aceptable. Para participantes con peso ≤ 30 kg, esteroides sistémicos ≥ 0,5 mg equivalente de prednisona/kg/día
• Uso concurrente de otros agentes antitumorales en investigación
• Infección activa no controlada: Los participantes VIH positivos en terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) con recuento de CD4 > 500 células/mm³ se consideran controlados, al igual que individuos con antecedentes de hepatitis C que han completado exitosamente terapia antiviral con carga viral indetectable, y aquellos con hepatitis B que tienen la hepatitis bien controlada con medicación
• Enfermedad concurrente no controlada: Los participantes no deben tener enfermedad no controlada o concurrente que incluya, pero no se limite a, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Tratamiento activo por evento adverso inmune previo a cualquier inmunoterapia: Se excluyen participantes que reciben tratamiento continuo por eventos adversos inmunorrelacionados graves previos, con excepción de suplementación hormonal o terapia con corticosteroides a equivalente de > 15 mg de prednisona (o equivalente) por día, a menos que sea aprobado por el IP
• Enfermedad neurológica subyacente significativa: Los participantes del estudio no deben tener enfermedad neurológica subyacente activa significativa, a menos que sea aprobado por el IP. La neuropatía periférica relacionada con diabetes o quimioterapia previa es aceptable
• Embarazadas, posiblemente embarazadas o aquellas que esperan concebir o engendrar hijos durante la duración del ensayo hasta 4 meses después de la infusión de células T
• Participantes y/o representante legalmente autorizado no dispuestos a proporcionar consentimiento/asentimiento para participación en el estudio y período de seguimiento de 15 años si se administra terapia de células CAR T
• Otro factor médico, social o psiquiátrico que interfiera con la idoneidad médica y/o capacidad para cumplir con el estudio, según lo determinado por el IP
• Reacciones alérgicas conocidas a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio