Genetikailag Módosított Sejtek (FH-FOLR1 ST CAR T Sejtek) a Fejlett Osteosarcoma Kezelésére, FIERCe Vizsgálat

Beillesztési kritériumok:

• 1-75 év közötti életkor a beiratkozás időpontjában
• Oszteoszarkóma diagnózis szöveti megerősítése
• Anthracyclin-alapú kezelést kaptak, vagy alkalmatlannak minősültek ennek a terápiának a megkapására

• A vizsgálati beleegyezés előtti 6 hónapban legalább egy a következők közül fennálljon:

  • Új mérhető betegségi hely radiográfiás képalkotással vagy szövettani megerősítéssel
  • Új értékelhető betegségi hely radiográfiás képalkotással vagy szövettani megerősítéssel
  • Legalább egy tumor dimenzióban >20%-os növekedés CT/MRI-vel dokumentálva, ÉS minimum 5 mm abszolút növekedés a meglévő áttét(ek) leghosszabb dimenziójában (korábban besugárzott áttétek is számításba vehetők)
  • Perzisztáló mérhető betegség vagy fludeoxiglükóz F-18 (FDG)-PET avid csontáttét, amely nem ért el teljes remissziót a kezdeti konvencionális terápiára (sebészet, sugárterápia és/vagy kemoterápia)

• Minden rákellenes terápiát be kell fejezni a beiratkozás/aferézis időpontjában, a következő kivárási időkkel:

  • Kemoterápia és biológiai szerek: ≥ 7 nap a beiratkozás előtt
  • Szeroid használat: Minden kortikoszteroid terápia (kivéve fiziológiás pótló adagolás és/vagy topikális alkalmazás (pl. inhalált vagy dermatológiai) ≥ 7 nap a beiratkozás előtt
  • Tirozin-kináz gátló (TKI) használat: ≥ 7 nap a beiratkozás előtt
  • Antitumorszerekkel végzett antitumorterápiának (beleértve az immuncheckpoint gátlókat) ≥ 3 felezési időnek vagy 30 napnak kell eltelnie, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a beiratkozás időpontjáig
  • FOLR1 célzó terápiát legalább 30 nappal a beiratkozás előtt le kell állítani
  • Génmódosított sejtterápia: A beiratkozásnál legalább 30 napnak kell eltelnie a legutóbbi génmódosított sejtterápia infúziótól és dokumentálni kell, hogy nincs módosított sejt a perifériás vérben VAGY legalább 60 napnak kell eltelnie a legutóbbi génmódosított sejtterápiától
  • A kivárási időszakok nem alkalmazhatók azokra a betegekre, akiknél beiratkozáskor rendelkezésre áll aferézis termék vagy használható T sejt termék
• A leendő vizsgálati résztvevőknek a legutóbbi terápiájuk/beavatkozásuk klinikailag jelentős mellékhatásaiból grade 1 szintre kell gyógyulniuk a beiratkozás előtt
• Képesség az írott tájékoztatott beleegyező nyilatkozat megértésére és aláírására. Jogilag felhatalmazott képviselők aláírhatják és adhatják meg a tájékoztatott beleegyezést a leendő vizsgálati résztvevők nevében
• Gyermekvállalásra képes nőknek és termékeny férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátló módszer használatára a FOLR1 CAR-T sejt infúzió előtt, alatt és legalább 12 hónappal azután
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0-2 (ha felnőtt intézményben kezelt) vagy Lansky/Karnofsky pontszám ≥ 60 (ha gyermek intézményben kezelt). A paralízis miatt nem járni képes, de kerekesszékben mozgó résztvevők ambulánsnak minősülnek a teljesítményállapot értékelése szempontjából
• Várható élettartam ≥ 8 hét
• Képes tolerálni az aferézist, ideértve az ideiglenes aferézis katéter elhelyezését, ha szükséges, vagy már rendelkezik aferézis termékkel a gyártáshoz
• Korábbi vagy egyidejű malignitással rendelkező résztvevők, akiknél a betegség természetes lefolyása vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati rendszer biztonsági vagy hatékonysági értékelését, jogosultak erre a vizsgálatra

• Kezelt agyi áttéttel rendelkező résztvevők jogosultak, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • A szűréskor készült követő agyi képalkotás nem mutat progresszió bizonyítékát és a képalkotás a központi idegrendszeri (CNS) irányú terápia befejezése után 3 hónappal történik
  • Nincs folyamatos, tünetes CNS patológia, amely orvosi beavatkozást igényelne

• Szerum kreatinin ≤ 1,5 x felső normál határ (ULN) életkor és nem szerint; vagy becsült kreatinin clearance > 50 mL/perc, a Cockcroft-Gault formula szerint számolva és nem dialízis függő

  • Életkor: 1 - < 2 év; maximális szerum kreatinin (mg/dL): 0,6 (férfi), 0,6 (nő)
  • Életkor: 2 - < 6 év; maximális szerum kreatinin (mg/dL): 0,8 (férfi), 0,8 (nő)
  • Életkor: 6 - < 10 év; maximális szerum kreatinin (mg/dL): 1 (férfi), 1 (nő)
  • Életkor: 10 - < 13 év; maximális szerum kreatinin (mg/dL): 1,2 (férfi), 1,2 (nő)
  • Életkor: 13 - < 16 év; maximális szerum kreatinin (mg/dL): 1,5 (férfi), 1,4 (nő)
  • Életkor: ≥ 16 év; maximális szerum kreatinin (mg/dL): 1,7 (férfi), 1,4 (nő)
• Összes bilirubin ≤ 3 x ULN vagy konjugált bilirubin ≤ 2 mg/dL. Gilbert-szindrómára gyanús résztvevők bevonhatók, ha összes bilirubin (Bili) > 3 mg/dL, de nincs más májfunkció-romlás bizonyíték
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) < 5 x ULN
• Tüdő: ≤ grade 1 dyspnoea nyugalomban és artériás oxigénszaturáció (SaO2) ≥ 92% környezeti levegőn. Ha a kezelő orvos klinikai ítélete alapján tüdőfunkciós vizsgálatot (PFT) végeznek, a kényszerített exspirációs volumen 1 másodperc alatt (FEV1) ≥ 50%-a a vártnak és diffúziós kapacitás a szén-monoxidra (DLCO) (korrigált) ≥ 40%-a a vártnak, a résztvevők jogosultak
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) echokardiográfiával vagy MUGA vizsgálattal megállapítható, és bal kamrai ejekciós frakciónak ≥ 50%-nak vagy rövidülési frakciónak ≥ 28%-nak kell lennie
• Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 500 sejt/mm^3
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Vérlemezkék ≥ 100 000/mm^3
• Vértermék transzfúziót kapó résztvevők elfogadhatók, amíg nem minősülnek transzfúzió-refrakternek

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun betegség: Az immunszuppresszív terápiát igénylő aktív autoimmun betegséggel rendelkező résztvevők ki vannak zárva. Esetről esetre történő felmentés lehetséges a PI jóváhagyásával
• Kortikoszteroid terápia > 15 mg prednizolonekvivalens/nap adagon (vagy ekvivalens). Impulzusos kortikoszteroid használat betegségkontrollra elfogadható. ≤ 30 kg testsúlyú résztvevőknél szisztémás szteroidok ≥ 0,5 mg prednizolonekvivalens/kg/nap
• Egyidejű használat más vizsgálati rákellenes szerekből
• Aktív kontrollálatlan fertőzés: HIV-pozitív résztvevők magas aktivitású antiretrovirális terápián (HAART) CD4 szám > 500 sejt/mm^3 kontrolláltnak minősülnek, akárcsak a hepatitis C anamnézisével rendelkező egyének, akik sikeresen befejezték az antivirális terápiát észlelhetetlen vírusterheléssel, és a hepatitis B-vel rendelkezők, akiknél a hepatitis jól kontrollált gyógyszeres kezeléssel
• Kontrollálatlan egyidejű betegség: A résztvevőknek nem lehet kontrollálatlan vagy egyidejű betegsége, beleértve, de nem kizárólagosan, tünetes congestív szívbetegséget, instabil angina pectorist vagy szívritmuszavart, amely korlátozná a vizsgálati követelmények betartását
• Aktív kezelés korábbi immunrelált mellékhatásra bármilyen immunterápiához: A korábbi súlyos immunrelált mellékhatások miatt folyamatos kezelést kapó résztvevők ki vannak zárva, kivéve hormonpótlást vagy kortikoszteroid terápiát > 15 mg prednizolon (vagy ekvivalens) napidózison, kivéve ha a PI másként nem jóváhagyja
• Jelentős mögöttes neurológiai betegség: A vizsgálati résztvevőknek nem lehet jelentős aktív mögöttes neurológiai betegségük, kivéve ha a PI jóváhagyja. Diabéteszhez vagy korábbi kemoterápiához kapcsolódó perifériás neuropátia elfogadható
• Terhes, esetleg terhes vagy azok, akik gyermeket várnak vagy nemzenek a vizsgálat időtartama alatt a T sejt infúzió utáni 4 hónapig
• Résztvevők és/vagy jogilag felhatalmazott képviselők, akik nem hajlandók beleegyezést/hozzájárulást adni a vizsgálatban való részvételre és a 15 éves követési időszakra, ha CAR-T sejtterápiát alkalmaznak
• Egyéb orvosi, társadalmi vagy pszichiátriai tényező, amely zavarja az orvosi alkalmasságot és/vagy a vizsgálat betartásának képességét, ahogyan a PI megállapítja
• Ismert allergiás reakciók a vizsgálati kezelések bármely komponensére