Células Geneticamente Modificadas (Células T CAR FH-FOLR1 ST) para o Tratamento de Osteossarcoma Avançado, Estudo FIERCe

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 1-75 anos no momento do recrutamento
• Confirmação histológica do diagnóstico de osteossarcoma
• Ter recebido um regime baseado em antraciclinas ou ter sido considerado inelegível para receber esta terapia

• Deve ter pelo menos um dos seguintes nos 6 meses anteriores ao consentimento do ensaio:

  • Novo local de doença mensurável por imagem radiográfica ou confirmação histológica
  • Novo local de doença avaliável por imagem radiográfica ou confirmação histológica
  • Aumento superior a 20% em pelo menos uma dimensão tumoral documentada por TC/RMN, E um aumento absoluto mínimo de 5 mm na dimensão mais longa da(s) lesão(ões) existente(s) (lesões previamente irradiadas podem ser incluídas)
  • Doença mensurável persistente ou metástase óssea avid para fludesoxiglicose F-18 (FDG)-PET que não atingiu remissão completa com a terapia convencional inicial (cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia)

• Toda a terapia antineoplásica deve ser descontinuada no recrutamento/momento da aférese, observando os seguintes períodos de washout:

  • Quimioterapia e agentes biológicos: ≥ 7 dias antes do recrutamento
  • Uso de esteroides: Toda a terapia com corticosteroides (exceto dose de reposição fisiológica e/ou administração tópica (ex., inalada ou dermatológica) ≥ 7 dias antes do recrutamento
  • Uso de inibidores da tirosina quinase (TKI): ≥ 7 dias antes do recrutamento
  • Terapia com anticorpos antitumorais (incluindo inibidores do checkpoint imunitário) deve ser ≥ 3 meias-vidas ou 30 dias, o que for menor, a partir do momento do recrutamento
  • Terapia dirigida ao FOLR1 deve ser descontinuada pelo menos 30 dias antes do recrutamento
  • Terapia celular geneticamente modificada: No recrutamento, deve ter decorrido pelo menos 30 dias desde a infusão mais recente de terapia celular geneticamente modificada e documentar ausência de células modificadas no sangue periférico OU deve ter decorrido pelo menos 60 dias desde a terapia celular geneticamente modificada mais recente
  • Períodos de washout não aplicáveis a doentes com produto de aférese ou produto de células T utilizável disponível no momento do recrutamento
• Os potenciais participantes do ensaio devem ter recuperado para grau 1 de eventos adversos clinicamente significativos da sua terapia/intervenção mais recente antes do recrutamento
• Capacidade de compreender e disponibilidade para assinar um documento de consentimento informado escrito. Representantes legais autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome de potenciais participantes do estudo
• Mulheres em idade fértil e participantes do sexo masculino férteis devem estar dispostos a usar um método contracetivo eficaz antes, durante e durante pelo menos 12 meses após a infusão de células CART FOLR1
• Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (se tratado em instituição para adultos) ou pontuação de Lansky/Karnofsky ≥ 60 (se tratado em instituição pediátrica). Participantes incapazes de andar devido a paralisia, mas que se deslocam em cadeira de rodas, serão considerados ambulatórios para efeitos de avaliação do estado de desempenho
• Expectativa de vida ≥ 8 semanas
• Capaz de tolerar aférese, incluindo colocação de cateter de aférese temporário, se necessário, ou já ter produto de aférese disponível para uso na produção
• Participantes com neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio

• Participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se cumprirem os seguintes critérios:

  • Imagem cerebral de seguimento realizada no rastreio demonstra ausência de evidência de progressão e que a imagem ocorre 3 meses após a conclusão da terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC)
  • Nenhuma patologia do SNC sintomática ativa requerendo intervenção médica

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) com base na idade e género; ou depuração de creatinina estimada > 50 mL/min calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault e não dependente de diálise

  • Idade: 1 a < 2 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino), 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino), 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino), 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino), 1,2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)
  • Idade: ≥ 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
• Bilirrubina total ≤ 3 x LSN ou bilirrubina conjugada ≤ 2 mg/dL. Participantes com suspeita de síndrome de Gilbert podem ser incluídos se bilirrubina total (Bili) > 3 mg/dL mas sem outra evidência de disfunção hepática
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 5 x LSN
• Pulmonar: ≤ grau 1 dispneia em repouso e saturação de oxigénio arterial (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente. Se testes de função pulmonar (TFP) forem realizados baseados no critério clínico do médico tratante, participantes com volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≥ 50% do previsto e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) (corrigida) de ≥ 40% do previsto serão elegíveis
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) pode ser estabelecida com ecocardiograma ou cintigrama MUGA, e fração de ejeção esquerda deve ser ≥ 50% ou fração de encurtamento ≥ 28%
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 500 células/mm³
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Plaquetas ≥ 100.000 por mm³
• Participantes que recebam transfusão de produtos sanguíneos são aceitáveis desde que não sejam determinados como refratários à transfusão

Critérios de Exclusão:

• Doença autoimune ativa: Participantes com doença autoimune ativa requerendo terapia imunossupressora são excluídos. Isenções caso a caso são possíveis com aprovação do IP
• Terapia com corticosteroides a uma dose equivalente a > 15 mg de prednisona por dia (ou equivalente). Uso pulsado de corticosteroides para controlo da doença é aceitável. Para participantes com peso ≤ 30 kg, esteroides sistémicos ≥ 0,5 mg equivalente de prednisona/kg/dia
• Uso concomitante de outros agentes antineoplásicos investigacionais
• Infeção ativa não controlada: Participantes VIH positivos em terapia antirretroviral de alta atividade (HAART) com contagem de CD4 > 500 células/mm³ são considerados controlados, assim como indivíduos com história de hepatite C que completaram com sucesso terapia antiviral com carga viral indetetável, e aqueles com hepatite B que tenham a hepatite bem controlada com medicação
• Doença concomitante não controlada: Participantes não podem ter doença não controlada ou concomitante incluindo, mas não limitado a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou arritmia cardíaca que limite a conformidade com os requisitos do estudo
• Tratamento ativo para evento adverso imunológico prévio a qualquer imunoterapia: Participantes a receber tratamento contínuo para eventos adversos imunológicos graves prévios são excluídos, com exceção de suplementação hormonal ou terapia com corticosteroides a equivalente de > 15 mg de prednisona (ou equivalente) por dia, salvo aprovação do IP
• Doença neurológica subjacente significativa: Participantes do estudo não devem ter doença neurológica subjacente ativa significativa, salvo aprovação do IP. Neuropatia periférica relacionada com diabetes ou quimioterapia prévia é aceitável
• Grávidas, possivelmente grávidas ou aquelas que esperam conceber ou gerar filhos durante a duração do ensaio até 4 meses após a infusão de células T
• Participantes e/ou representante legal autorizado não dispostos a fornecer consentimento/assentimento para participação no estudo e período de seguimento de 15 anos se terapia com células CAR T for administrada
• Outro fator médico, social ou psiquiátrico que interfira com a adequação médica e/ou capacidade de cumprir o estudo, conforme determinado pelo IP
• Reações alérgicas conhecidas a qualquer um dos componentes dos tratamentos do estudo